B-Zellsubpopulationen beim Sjögren-Syndrom
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das primäre Sjögren-Syndrom (pSS) ist eine häufige rheumatische Erkrankung unklarer Genese und inadäquater Therapie. Ihr Charakteristikum ist die lymphozytäre Infiltration, Schädigung und Zerstörung exokriner Drüsen, insbesondere der Tränenund Speicheldrüsen, die sich klinisch als Sicca-Syndrom manifestiert. Bei ca. 20% der Patienten treten weitere Organmanifestationen auf. Als schwerste Komplikation entwickelt sich bei ca. 4 % der Patienten im Verlauf ein malignes B-Zell-Lymphom. Ziel dieses Projektes war eine genauere Charakterisierung der B-Zellen beim pSS, da eine Vielzahl von Vorbefunden darauf hinwies, dass ihnen eine besondere Rolle im Rahmen der Erkrankung und ihrer Komplikationen zukommt. Sie stellen somit ein potentielles therapeutisches Ziel der Erkrankung dar. Die Untersuchung der B-Zellen von Patienten und Kontrollpersonen erfolgte mittels: 1.) Immunphänotypisierung, 2.) Analyse der mRNA-Transkripte einzeln-sortierter Zellen für Immunglobuline, Chemokinrezeptoren (CXCR3, CXCR4, CXCR5) und den intrazellulären Regulator RGS13 sowie 3.) in-vitro Transmigrationsassays. Durch diese Untersuchungen konnten charakteristische Störungen peripherer B- Zellen bei Patienten mit pSS identifiziert werden, die offenbar in einem engen Zusammenhang mit der Ausbildung der entzündlichen Gewebeinfiltrate stehen, d.h. als Ausdruck einer gestörten B-Zell-Reifung, Selektion und/oder Homöostase zu werten sind. Als Hinweise darauf sind • eine polyklonale Akkumulation von CXCR4+CXCR5+CD19+CD27+ Gedächtnis-B-Zellen im entzündeten Gewebe, • die (Re-)Zirkulation von B-Zellen, die Hinweise für Reifungsstörungen zeigen, wie CD19+CD27-„Gedächtnis-B-Zell-ähnliche“ Zellen und B-Zellen mit Retention von „pre-switch“ Immunglobulin-mRNA, sowie • die charakteristische Dominanz CD27+ und Reduktion CD27+ B-Zellen im peripheren Blut der Patienten zu werten. Mit den CD19+CD27+IgM+IgD+ Gedächtnis-B-Zellen und den CD19+CD27-(IgM+) „Gedächtnis-B-Zell-ähnlichen“ Zellen wurden zwei Subpopulationen identifiziert, die insbesondere in diese Störung involviert zu sein scheinen. Es bleibt zu klären, ob diese Zellen eine Beziehung zu den CD19+CD27+IgM++IgD+/- Marginalzonen-B-Zellen der ektopen lymphatischen Strukturen besitzen, die häufig den Ausgangspunkt der malignen B-Zell-Lymphome dieser Patienten bilden. Die weitere Charakterisierung dieser B-zellulären Subpopulationen könnte helfen, Ansatzpunkte für differenziertere B-Zell-gerichtete Therapien für Patienten mit pSS zu entwickeln.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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New concepts in the pathogenesis of Sjögren´s syndrome: many questions, fewer answers. Curr Opin Rheumatol 2003, 15:563-70
Hansen A, Lipsky PE, Dörner T
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Abnormalities in peripheral B cell memory of patients with primary Sjögren´s syndrome. Arthritis Rheum 2004, 50:1897-1908
Hansen A, Gosemann M, Pruss A, Reiter K, Ruzickova S, Lipsky PE, Dörner T
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Dysregulation of chemokine receptor expression and function by B cells of patients with primary Sjögren´s syndrome. Arthritis Rheum 2005, 52:2109-19
Hansen A, Reiter K, Ziprian T, Jacobi AM, Gosemann M, Hoffmann A, Scholze J, Lipsky PE, Dörner T
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Immunglobulin- und Chemokinrezeptor-spezifische mRNA-Transkripte individueller B-Zellen beim primären Sjögren-Syndrom. Promotionsschrift, Medizinische Fakultät der Charité-Universitätsmedizin Berlin, 2005
Gosemann M
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Immunopathogenesis of primary Sjögren´s syndrome: implications for disease management and therapy. Curr Opin Rheum 2005, 17:558-65
Hansen A, Lipsky PE, Dörner T
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Dissemination of a Sjögren´s syndrome-associated extranodal marginal-zone B cell lymphoma: circulating lymphoma cells and invariant mutational pattern of nodal Ig heavy and light chain variable-region gene rearrangements. Arthritis Rheum 2006, 54:127-37
Hansen A, Reiter K, Pruss A, Loddenkemper C, Kaufmann O, Jacobi A, Scholze J, Lipsky PE, Dörner T
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Störungen der B-Zell-Homöostase bei Sjögren-Syndrom. Habilitationsschrift
Hansen A
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B cell lymphoproliferation in chronic inflammatory rheumatic diseases. Nat Clin Pract Rheumatol 2007, 3:561-69
Hansen A, Lipsky PE, Dörner T
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B cells in Sjögren's syndrome: indications for disturbed selection and differentiation in ectopic lymphoid tissue. Arthritis Res Ther 2007, 9:218
Hansen A, Lipsky PE, Dörner T
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Disturbances of peripheral CD27+IgM+IgDdim memory B cells in patients with primary Sjögren´s syndrome. Ann Rheum Dis 2007, 66 (Suppl II):306 [abstract EULAR meeting June, 2007]
Hansen A, Reiter K, Kemnitz K, Dörner T
