Multimodale präklinische Bildgebung der Invasion und Behandlung von Aspergillus fumigatus

• Antragsteller: Dr. Nicolas Bézière; Professor Dr. Matthias Gunzer
• Fachliche Zuordnung: Radiologie ; Klinische Infektiologie und Tropenmedizin ; Medizinische Mikrobiologie und Mykologie, Hygiene, Molekulare Infektionsbiologie ; Pneumologie,Thoraxchirurgie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 512332979

Invasive Aspergillose (IA) ist eine lebensbedrohliche Infektion mit opportunistischen Pilzen, welche Patienten mit einem geschwächten Immunsystem betrifft und sich durch eine sehr hohe Sterblichkeitsrate von über 40% und hohe gesellschaftliche Kosten kennzeichnet. Da die generellen Symptome dieser Infektion unspezifisch sind und auch nicht-invasive bildgebende Verfahren (MRT, Röntgen-CT) keine spezifischen Merkmale identifizieren können, muss zur Diagnose auf invasive Verfahren (bronchoalveoläre Spülung oder Biopsien) mit hoher Patientenbelastung zurückgegriffen werden. Infolgedessen wird eine antimykotische Behandlung häufig gefährlich verzögert. Daher wird dringend ein schnelleres spezifischeres und trotzdem nicht-invasives Diagnoseverfahren zur Identifizierung von IA benötigt. Um diesem klinischen Bedarf gerecht zu werden, haben wir in den letzten Jahren in europäischen Forschungseinrichtungen eine neuartige bildgebende Methode zur nicht-invasiven Diagnose von IA entwickelt. Dieser neue diagnostische Ansatz basiert auf einem radioaktiv markierten, den wachsenden Pilz spezifisch (am JF5-Antigen) bindenden Antikörper und der Kombination von PET und MR, einem sogenannten "Immun-PET/MR" -Verfahren. Parallel zu den hohen Spezifität und Sensitivität in präklinischen Studien zeigte dieser Antikörpern basierende Ansatz ebenfalls viel versprechenden Ergebnissen aber auch einige Einschränkungen aufgrund der verlängerten Zirkulationszeiten des Radiotracers in Patienten. Während die durch Immun-PET/MR ermöglichte Frühdiagnose von IA einen besseren therapeutischen Ansatz und frühere Behandlung ermöglicht, bleibt die Korrelation zwischen Behandlung, sowie die Veränderungen der Pilzbelastung und des radioaktiven Tracers unklar. Dieser fehlende Faktor macht eine Therapieüberwachung derzeit unmöglich. Angesichts des potenziell schnellen Fortschreitens der IA bei geschwächten Patienten ist es von größter Bedeutung, die Wirksamkeit der Therapie schnell und in allen betroffenen Körperteilen beurteilen zu können. Verstärkt wird dieser Bedarf nach Therapiemonitoring durch die steigende Menge resistenter Pilzstämme, sowie der ausgeprägten Nebenwirkungen der heutigen Antimykotika. Dazu ist es erforderlich, die Umlaufzeiten des Radiotracers zu verkürzen, um die Nachweisfähigkeit des Ansatzes zu erhöhen. In diesem Projekt werden wir radiomarkierte Fc-mutierte Antikörper, die spezifisch für Aspergillus fumigatus sind, untersuchen und ihr Diagnosepotenzial in einem Modell für invasive Aspergillose evaluieren (Ziel 1). Des Weiteren wird die Expression des JF5-Antigens während der Antimykotika-Therapie in einem präklinischen IA-Modell untersucht. An mehreren therapeutisch relevanten Messzeitpunkten soll dadurch eine Korrelation des Messsignals zur tatsächlichen Pilzbelastung hergestellt werden (Ziel 2). In dem letzten Schritt werden wir untersuchen, wie diese Methode zum Nachweis von zerebraler Aspergillose in einem Mausmodell angewendet werden kann (Ziel 3).

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen