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Projekt
Zur Rolle des AHR in kutanen unerwünschten Arzneimittelwirkungen
Antragsteller
Dr. Stephan Meller
Fachliche Zuordnung
Dermatologie
Förderung
Förderung seit 2022
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 495676076
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) sind häufig und können unter Umständen die Gesundheit der Betroffenen gefährden oder zum Abbruch lebensnotwendiger Therapien führen. UAW können entsprechend des pharmakologischen Wirkmechanismus (on-target) auftreten oder sich als nicht vorhersehbare Reaktion (off-target) manifestieren. Off-target-UAW können auf der Basis einer Antigen-spezifischen Sensibilisierung (off-target immune reaction) oder ohne Ausbildung eines immunologischen Gedächtnisses als Off-target non-immune reaction entstehen. Dennoch können letztere immunologische Reaktionen beinhalten, z.B. durch eine rezeptorvermittelte Aktivierung von Immunzellen. Kürzlich haben der Antragsteller und Kooperateure nachweisen können, dass Vemurafenib den Arylhydrocarbon-Rezeptor (AHR)-Signalweg antagonisiert und so im Sinne einer off-target non-immune reaction Arzneimittelexantheme verursacht. Der AHR ist ein Transkriptionsfaktor, der multiple Funktionen, darunter auch Immunantworten, steuert. Der AHR kann hierzu durch zahlreiche Liganden wie Xenobiotica, mikrobielle Metabolite oder sog. (pseudo-) endogene Moleküle aktiviert werden. Der AHR reguliert unter anderen die Hauthomöostase und immun-vermittelte Hautreaktionen, ist aber auch an pathologischen Prozessen wie der atopischen Dermatitis oder Psoriasis vulgaris beteiligt. Darüber hinaus reguliert der AHR Signalweg den Metabolismus zahlreicher Medikamente. Die Stimulation des AHR kann je nach Kontext eine Aktivierung kanonischer und nicht-kanonischer Signalwege zur Folge haben. Beide Signalwege tragen zur Hauthomöostase bei. Unveröffentlichte, vorläufige Ergebnisse demonstrieren, dass neben Vemurafenib zahlreiche weitere Medikamente an den AHR binden und seine Aktivität beeinflussen. In dem vorgeschlagenen Projekt möchte der Antragsteller die Rolle des AHR bei der Entstehung von kutanen UAW untersuchen und als neues Konzept einer off-target non-immune reaction etablieren. Hierzu werden empirische Daten sowie in silico Prädiktionsmodelle zur Identifizierung potenzieller AHR-bindender Arzneien genutzt (Ziel #1), die biologischen Effekte dieser Arzneien in vitro analysiert (Ziel #2), die in #2 gewonnenen transkriptomischen Signaturen in Biomaterial von UAW validiert (Ziel #3) sowie ein zellbasiertes In-vitro-Verfahren zur Diagnostik von off-target non-immune UAW etabliert werden (Ziel #4). Bedeutung des Projekts: Im Rahmen des Projektes werden neue klinisch relevante Arznei-AHR-Interaktionen charakterisiert und unser Verständnis von off-target non-immune UAW erweitert werden. Die Ergebnisse werden translationale Konzepte zur besseren klinischen Versorgung von UAW ermöglichen.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
