Detailseite
Projekt
Zelltyp spezifische Regulation und Funktion des AHRR bei Entzündungen und Allergien der Haut
Antragstellerin
Privatdozentin Dr. Heike Weighardt
Fachliche Zuordnung
Dermatologie
Förderung
Förderung seit 2022
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 495676076
AHR-Signaling wird über mehrere Mechanismen reguliert, um die Regulation des Fremdstoffmetabolismus, sowie AHR-abhängige Immunreaktionen optimal zu kontrollieren. Enzyme der Cytochrom-P450-Familie (CYP), CYP1A1, CYP1B1 und CYP1A2, und der AHR-Repressor (AHRR) sind AHR-Zielgene und auch wichtige Rückkopplungskontrollmechanismen der AHR-Aktivierung. Um die Funktion des AHRR in vivo zu analysieren, haben wir AHRR-Reporter-Mäuse generiert und konnten nachweisen, dass die AHRR-Expression in Immunzellen von Barriereorganen wie Darm und Haut sehr stark, wohingegen in Epithelzellen weniger stark ausgeprägt ist. Die AHR-abhängigen CYP1 Enzyme könnten jedoch eher in Epithelzellen aktiv sein. Daher stellen wir die Hypothese auf, dass der AHR-Signalweg in verschiedenen Zelltypen unterschiedlich reguliert wird, was für das Verständnis der AHR-Funktion in der Haut entscheidend sein könnte. Angesichts der Bedeutung des Zusammenspiels von Epithel- und Immunzellen an Barriereorganen wollen wir die Funktion des AHRR und der AHR-abhängigen CYP1-Enzyme bei Hautentzündungen und Allergien untersuchen. Wir wollen die Immunpathologie von AHRR-defizienten, CYP-1-defizienten (CYP1A1, CYP1B1 und CYP1A2-Triple-KO) und in AHRR/CYP1-defizienten Mauslinien in Modellen der Kontakthypersensitivität und atopischer Dermatitis vergleichen. Darüber hinaus wollen wir der Frage nachgehen, wie die AHRR- und CYP1-Expression auf transkriptioneller und epigenetischer Ebene in Epithelzellen der Haut im Vergleich zu Immunzellen reguliert wird. Außerdem stellen wir die Frage, warum die AHRR-Expression in Immunzellen, aber nur in geringerem Maße in Keratinozyten für eine physiologische AHR-Aktivierung während der Homöostase, bei Entzündungen und Allergien wichtig zu sein scheint und ob dies möglicherweise pathologisch ist. Um dies zu testen, werden wir eine Mauslinie generieren, die eine zelltyp-spezifische Expression des AHRR erlaubt um die Auswirkungen einer (Über)-expression des AHRR in Keratinozyten auf die Homöostase der Haut, Barrierefunktion und Allergieinduktion zu ermöglichen. Zusammenfassend wollen wir in diesem Projekt die molekularen Grundlagen für die unterschiedlichen AhR-Regulationsmechanismen in Immunzellen und Keratinozyten aufklären, um weitere Erkenntnisse über die regulatorischen Netzwerke der AHR-Funktion in der Haut gewinnen zu können.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
