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Projekt
Aufklärung der Rolle der Arylhydrocarbonrezeptor Signaltransduktion für die Mikroben-Wirt Interaktion in der Haut
Antragsteller
Professor Dr. Bernhard Homey
Fachliche Zuordnung
Dermatologie
Förderung
Förderung seit 2022
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 495676076
Aktuelle Erkenntnisse weisen darauf hin, dass die Gesundheit des Menschen „multiorganismisch“ aufgebaut ist. Interaktionen zwischen kommensalen sowie pathogenen Mikroben mit dem Wirt, den sie besiedeln sind von zentraler Bedeutung für die Aufrechterhaltung der Homöostase sowie der Initiierung von Krankheiten. Detailliertes Wissen über das Mikrobiom der Haut und dessen Dysregulation in verschiedenen Krankheiten liegt aktuell vor, jedoch ist das Wissen über spezifische Interaktionen zwischen Mikroben und Hautzellen des Wirtes sind weniger gut verstanden. Kürzlich konnte gezeigt werden, dass ein gut bekannter Kommunikationsvermittler, nämlich der Arylhydrocarbonrezeptor, (AHR) eine wichtige Rolle in der Mikroben-Wirt Interaktion im Darm spielt. Der AHR arbeitet als Sensor für Metabolite die von Darmbakterien gebildet werden und entscheidend die mukosale Immunregulation sowie Barrierefunktion des Darms steuern. Insbesondere spielt der AHR eine Rolle bei der Bindung von mikrobiellen Metaboliten der essenziellen Aminosäure L-Tryptophan (L-Trp). Obwohl einige Vertreter des Darmmikrobioms identifiziert werden konnten, die AHR-aktivierende Derivate von L-Trp produzieren, ist die Situation für das Organ Haut weitestgehend unklar. Im Projekt 1 planen wir Evidenz zu generieren, die die besondere Rolle des AHR für die Aufrechterhaltung der Hauthomöostase und, wenn dysreguliert, die Initiierung von Hautentzündung ermöglicht. Wir analysieren gesunde Haut und chronisch entzündliche Hautkrankheiten, wie die atopische Dermatitis sowie die Psoriasis vulgaris, in deren Pathogenese der AHR eine wichtige Rolle spielt. Wir werden eigene sowie bereits veröffentlichte Datensätze (inkl. scRNAseq Daten) und neu generierte Transkriptom- als auch Mikrobiom-Daten analysieren. Aufbauend auf diesen Multi-omics-Datensätzen plant der Antragsteller, folgende spezifische Ziele zu bearbeiten: (1) Aufklärung der mikrobiell-induzierten Dynamik der Trp-Katabolismus-abhängigen kutanen AHR Signaltransduktion während der Hauthomöostase und chronischer Hautentzündung. (2) Definition der funktionellen Konsequenzen in Keratinozyten, sensorischen Neuronen und Schwannzellen als zelluläre Ziele von AHR-Liganden im Rahmen der Mikroben-Wirt Interaktion in vitro. (3) Validierung der Modulation der Hauthomöostase und chronischer Hautentzündung durch Mikroben-induzierte AHR Signaltransduktion in Mäusen und Menschen in vivo. Erkenntnisse der vorliegenden Studie können Einblicke in die Rolle von AHR-Signaltransduktion für die Kommunikation von Mikroben mit dem Wirt geben und dabei helfen ‚nützliche‘ und ‚gefährliche‘ Mikroben sowie ihre Stoffwechselprodukte zu identifizieren. Hieraus können, basierend auf eine zielgerichtete Modulation des AHR, neue Ansätze für Aufrechterhaltung der Hauthomöostase sowie der Therapie von Hautentzündungen entstehen.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
