Zytokin-vermittelte Inhibition astrozytärer Gap Junction Kopplung als Ursache von Temporallappenepilepsie

• Antragsteller: Professor Dr. Christian Steinhäuser
• Fachliche Zuordnung: Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 511827070

Temporallappenepilepsie (TLE) ist die häufigste Form adulter Epilepsien. Die gegenwärtig verfügbaren Behandlungen unterdrücken lediglich die Anfälle, heilen die Krankheit aber nicht. Insbesondere sind sie bei mehr als 2/3 der Patienten unwirksam. Daher werden dringend neue therapeutische Strategien und Angriffspunkte benötigt. In diesem Zusammenhang haben Astrozyten in den letzten Jahren vermehrt Aufmerksamkeit auf sich gezogen, da klar geworden ist, dass diese Zellen neuronale Erregbarkeit und synaptische Übertragung aktiv regulieren. Unsere früheren Arbeiten haben gezeigt, dass die Gap Junction-vermittelte Kopplung zwischen Astrozyten eine Schlüsselrolle bei der Pufferung erhöhter extrazellulärer K+- und Glutamatspiegel während hoher neuronaler Aktivität spielt. Weiterhin konnten wir nachweisen, dass diese Kopplung sehr früh nach Auslösung experimenteller TLE beeinträchtigt ist und in der chronischen Phase der Krankheit sowohl beim Menschen als auch in einem Tiermodell völlig fehlt. Kürzlich erlangten wir Hinweise darauf, dass die astrozytäre Entkopplung von der löslichen Form des proinflammatorischen Zytokins TNFα vermittelt wird. Bemerkenswerterweise verhinderte die spezifische Hemmung von löslichem TNFα nicht nur die anfallsbedingte Entkopplung, sondern zeigte auch erhebliche antiepileptische und antiepileptogene Wirkungen in unserem Tiermodell. Unsere Hypothese ist, dass die Freisetzung von mikroglialem TNFα nach einem initialen epileptogenen Ereignis die astrozytäre Gap Junction Kopplung unterbricht, und das diese Entkopplung wiederum eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung und dem Fortschreiten von TLE spielt. Um diese Hypothese zu überprüfen, werden wir in diesem Antrag i) den zeitlichen Verlauf von Zytokinexpression und astrozytären Entkopplung bei experimenteller TLE bestimmen, ii) analysieren ob das TNF mikroglialen Ursprungs ist und den molekularen Mechanismus seines Einflusses auf Astrozytenfunktionen identifizieren, und iii) die Bedeutung der TNFα-induzierten astrozytären Entkopplung bei Entstehung und Fortschreiten von TLE aufklären. Dieses Projekt wird unser Verständnis der Mechanismen der Epileptogenese verbessern und das Potenzial einer gezielten Beeinflussung glialer Signalwege für die Entwicklung neuer, krankheitsmodifizierender therapeutischer Strategien identifizieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen