Identifikation Nck-SH2 Domänen-interagierender Proteine, deren Bindung durch Angiotensin II stimuliert wird

• Applicant: Dr. Udo Schmitz
• Subject Area: Cardiology, Angiology
• Term: from 1998 to 2004
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5116938

Angiotensin II (AngII) stellt einen potenten Wachstumsfaktor für glatte Gafäßmuskelzellen (VSMC) dar (1). Die Wachstumsregulation glatter Gefäßmuskelzellem erfolgt u.a. durch Aktivierung der MAP Kinasen ERK1/2(2) und p38 (3). Die Forschungsarbeiten des DFG-Antrages Schm 1174/3-1 konnten zum ersten mal aufzeigen, daß auch die MAP Kinase JNK für AngII-induzierte Wachstumsprozesse von Dedeutung ist. Vorarbeiten zu Schm 1174/3-1 in dem Labor von Bradford Berk hatten p21-aktivierte Kinase (PAK) als Mediator der AngII-induzierten Stimulation von JNK identifiziert (4). PAK bindet an das Adaptormolekül Nck (bestehnd aus 3 SH3 un 1 SH2 Domäne), das vermultich die Translokation von PAK an die Plasmamembran ermöglicht, wo die Aktivierung von PAK durch Bindung an GTP-gebundenes Rac (oder Cdc42) stattfindet. Die Ergebnisse aus Schm 1174/3-1 weisen zum ersten mal nach, daß auch der G-Protein gekoppelte Angiotensin II Typ I Rezeptor (AT1-R) via Nck zu einer Stimulation von PAK und JNK führt. Durch Expression dominant-negativer Nck Moleküle gelang die Inhibition der genannten Kinasen und die Hemmung AngII-induzierter DNA Synthese. Vorarbeiten zu dem vorliegenden Fortsetzungsantrag zu Schm 1174/3-1 zeigen, daß AngII die Bindung zweier tyrosinphosphorylierter (p25 und p30) Proteine an die Nck-SH2 Domäne stimuliert. Diese Proteine sind ggf. für die AngII-induzierte Stimulation von PAK (und damit JNK) bedeutsam. Ziel des Fortsetzungsantrages ist es, die genannten Nck-SH2 interagierenden Proteine zu identifizieren.

• DFG Programme: Research Grants