Das miR-92a-Cpeb3-Netzwerk bei entzündungsbedingter Neurodegeneration

• Antragsteller: Professor Dr. Manuel A. Friese
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 511556502

Multiple Sklerose (MS) ist die häufigste entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), die durch ein breites Spektrum neurologischer Symptome gekennzeichnet ist. Unabhängig vom MS-Subtyp werden diese hauptsächlich durch entzündungsbedingte neuroaxonale und synaptische Schädigungen verursacht. Da das Fortschreiten der MS durch die vorhandenen immunmodulatorischen Medikamente nicht ausreichend kontrolliert wird, besteht ein dringender Bedarf an neuroprotektiven Interventionen. Die Entdeckung neuroneninhärenter Schutzmechanismen gegenüber entzündungsbedingter Neurodegeneration könnte daher zur Entwicklung neuroprotektiver Medikamente führen. Kürzlich konnten wir zeigen, dass ein entzündlicher Stress zu einer umfassenden neuronenspezifischen Transkriptions- und Translationsreaktion führt. Ein Mechanismus, der solche entzündlichen Störungen schnell und zellspezifisch ausgleicht, ist die posttranskriptionelle Regulation von mRNA-Transkripten durch microRNAs (miRNAs). Die funktionelle Rolle der neuronalen miRNAs und der von ihnen abhängigen Regulationswege ist jedoch wenig bekannt, könnte aber Ansatzpunkte für neuroprotektive Medikamente liefern. Aus diesen Gründen haben wir im Rahmen unseres zuvor finanzierten Projekts ein Profil neuronenspezifischer miRNA–mRNA-Netzwerke während der ZNS-Entzündung erstellt, das zur Entdeckung des miR-92a–Cpeb3-Netzwerks führte. Funktionelle Analysen ergaben, dass miR-92a während der EAE in Neuronen induziert und durch Glutamatstress transkriptionell hochreguliert wird, sowie vor dem Glutamat-induzierten neuronalen Zelltod schützt. Durch aufwendige bioinformatische Analysen mit anschließender Validierung identifizierten wir das RNA-bindende Protein Cpeb3 als ein wichtiges Zieltranskript von miR-92a. Übereinstimmend lag Cpeb3 in Neuronen während der EAE und bei neuronalem Glutamatstress herunterreguliert vor. Darüber hinaus, führte die neuronale Deletion von Cpeb3 zu einem verbesserten Überleben bei Glutamatstress. Mit Hilfe von gendeletierten Mäusen konnten wir ebenso die wechselseitigen Auswirkungen von miR-92a und Cpeb3 auf den klinischen Verlauf von EAE-Mäusen beobachten. Wie das neu entdeckte miR-92a–Cpeb3-Netzwerk die Neurodegeneration moduliert, bleibt jedoch in vielerlei Hinsicht ungeklärt. Daher möchten wir in diesem Fortsetzungsantrag die zelluläre Regulierung und die räumliche Spezifität dieses Netzwerks identifizieren und ein Profil der nachgeschalteten Komponenten erstellen. Diese sollen zudem mechanistisch auf ihre neuroprotektiven Eigenschaften hin untersucht werden. Wir werden unsere neu gewonnenen Erkenntnisse in präklinischen Studien sowie in menschlichen Zellen und Geweben weiter untersuchen und validieren. Neben der Möglichkeit therapeutisch in die entzündungsbedingte Neurodegeneration einzugreifen, bietet diese Forschung weitreichende Einblicke in die grundlegenden Prinzipien neuronaler miRNA–mRNA-Netzwerke und ihren Beitrag zu neuronaler Signalübertragung und neuronalem Überleben.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen