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Projekt
Entwicklung neuer Nanopartikel-Formulierungen zum therapeutischen in vivo lncRNA Knockdown und zur circRNA-vermittelten OncomiR Inhibition
Antragsteller
Professor Dr. Achim Aigner
Fachliche Zuordnung
Hämatologie, Onkologie
Pharmazie
Pharmazie
Förderung
Förderung seit 2023
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 468534282
Neben Eiweiß-kodierenden mRNAs existieren auch verschiedene sog. nicht-kodierende RNAs (kleine microRNAs (miRNAs) oder größere long non-coding RNAs (lncRNAs)). Bei Krebs können ihre Level ungewöhnlich erhöht oder erniedrigt sein. Krankheitsbedingt erhöhte, onkogene lncRNAs sind interessante Kandidaten für eine therapeutische Hemmung. Dies soll durch einen sog. lncRNA Knockdown in Dickdarm- und Magenkrebs-Zellen untersucht werden. Hochregulierte onkogene miRNAs (OncomiRs) können gleichfalls Ziele für eine Hemmung sein. Hier sind sog. circular RNAs (circRNAs) attaktive Wirkstoff-Kandidaten, da sie OncomiRs binden und damit hemmen können. Beide Strategien sind allerdings sehr stark von einer effizienten Einschleusung der RNAs am Wirkort abhängig. Basierend auf Plattform-Technologien der Arbeitsgruppe Aigner zu Polymer-basierten Nanopartikeln sollen diese im Rahmen dieses Projekts weiterentwickelt werden. Dies soll zu einer weiteren Verbesserung der Effizienz und Bioverträglichkeit, zur Bioabbaubarkeit und zur Verfeinerung für kleine siRNAs und für größere OncomiRs führen. Basierend auf vorhandenen Polyethylenimin (PEI)-basierten Polymeren und Derivaten wird dieses Projekt einen größeren Satz definierter chemischer Modifikationen herstellen, einschließlich der Entwicklung bioabbaubarer Polymere. Auch die Kombination optimaler Polymer-Systeme mit Lipid-Nanopartikeln (Liposomen) wird untersucht werden. Hierzu werden verschiedene Lipid-Zusammensetzungen getestet. Die so hergestellten sog. Lipopolyplexe werden direkt mit den jeweiligen Liposomen und Polymeren verglichen, um zu sehen, welche Kombinationen verbesserte Eigenschaften im Vergleich zu den Einzelkomponenten zeigen. Die neuen Nanopartikel werden bzgl. ihrer physikalischen/physikochemischen, biologischen, pharmakologischen und toxikologischen Eigenschaften analysiert. Dies wird in verschiedenen 2-dimensionalen und 3-dimensionalen Zell- und Gewebekultur-Modellen erfolgen. Das Projekt konzentriert sich damit auf die Entwicklung, Charakterisierung und Testung von optimierten Nanopartikeln als Basis für mögliche RNA-Therapeutika, insbesondere für den Knockdown von onkogenen lncRNAs und zur therapeutischen Verwendung von circRNAs für die miRNA Hemmung. Die vielversprechendsten Polymere und RNA-Wirkstoffe werden dann weitergeführt in präklinischen Therapiestudien in Mäusen, die Dickdarm- oder Magentumoren aus Krebszellen oder Patiententumoren tragen (sog. „Xenopatient (AVATAR)-Modelle“). Die Nanopartikel und RNA-Einschleusungs-Technologien werden auch anderen Projekten im Rahmen der Forschergruppe zur Verfügung gestellt, für Forschungszwecke und zur präklinischen Entwicklung anderer neuer Therapiestrategien.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
