Inhibition der sauren Sphingomyelinase als therapeutische Option beim Asthma bronchiale: Klärung der T-Zell vermittelten Wirkung

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Christian Martin, seit 4/2024
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin ; Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 510227901

Das Asthma bronchiale ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung der Atemwege mit zunehmender Prävalenz. Es handelt sich um eine TH2-gerichtete Erkrankung, bei der Moleküle aus dem Sphingolipidstoffwechsel eine große Rolle spielen. Hierbei beschäftigen wir uns seit einigen Jahren mit der sauren Sphingomyelinase (ASM), einem Enzym, das die Hydrolyse von Sphingomyelin in Ceramid katalysiert. Wir haben zeigen können, dass die ASM ein wichtiger Modulator insbesondere der TH2-gerichteten adaptiven Immunantwort ist. Eine ASM-Defizienz in der Maus bewirkte eine deutliche Reduktion der T-zellulären IL-4-Zytokinproduktion und –sekretion und dadurch eine verminderte Schwere im experimentellen Asthma bronchiale. Dieser Phänotyp konnte durch funktionelle ASM-Inhibition mittels Amitriptylin bestätigt werden. Bisher sind die Signalwege/Mechanismen ungeklärt, die den beschriebenen Veränderungen zugrunde liegen. Im Rahmen des beantragten Projektes sollen drei Hauptfragestellungen bearbeitet werden: 1. Wie beeinflusst die saure Sphingomyelinase die Signalübertragung von T-Zell-Aktivierung bis zur IL-4-Proteinsynthese? Zunächst möchten wir in stimulierten ASM-/-- und Wildtyp-CD4+CD25--T-Lymphozyten die Hauptsignalwege inklusive Lipid Raft-Analysen betrachten, welche die IL-4-Expression beeinflussen können. Mittels Next-Generation-Sequencing- und Phosphoproteomics-Analysen sollen dann im Verlauf alternative und bisher unbekannte Th2-Signalwege und ASM-Ansatzpunkte identifiziert werden. 2. Kann eine funktionelle ASM-Inhibition die Effekte einer ASM-Defizienz im TH2-Modell reproduzieren? In Analogie zu Fragestellung 1 sollen die T-zelluläre Signalwege identifiziert werden, die mittels funktioneller ASM-Inhibition beeinflusst werden. Möglicherweise weisen die funktionellen ASM-Inhibitoren zusätzliche molekulare Ansatzpunkte auf, die potentielle therapeutische Ziele darstellen. Zur translationalen Übertragung auf den Menschen werden humane T-Zellen sowohl aus gesunden Probanden, aber auch aus Patienten mit einem Asthma bronchiale isoliert und entsprechend stimuliert und mittels ASM-Inhibitor behandelt. 3. Was bewirkt eine T-Zell-spezifische ASM-Defizienz/Inhibition im Asthma bronchiale? Um die immunologische Rolle der ASM im Asthma bronchiale dann als proof-of-principle bestätigen zu können, soll sowohl die Wirkung einer spezifischen ASM-Defizienz in T-Lymphozyten als auch eine ASM-Inhibition mittels inhalativer Gabe in unterschiedlichen murinen in-vivo Modellen evaluiert werden. Somit steht im Rahmen der letzten Fragestellung die klinische Relevanz einer ASM-Defizienz/Inhibition als Ansatzpunkt für neue medikamentöse Strategien beim Asthma bronchiale im Vordergrund. Zusammenfassend wollen wir in diesem Projekt die molekularen Grundlagen der Auswirkung einer genetischen/funktionellen ASM-Defizienz in T-Zellen klären und damit die potentielle Wertigkeit einer inhalativen ASM-Inhibition als therapeutische Alternative im Asthma bronchiale definieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Ehemalige Antragstellerin: Dr. Eva Verjans, bis 3/2024