Erforschung des Zusammenhangs zwischen genetisch dysreguliertem Fettgewebe und dem Risiko der koronaren Herzkrankheit

• Antragstellerin: Dr. Zhifen Chen
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus ; Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 510049865

Die globale Pandemie der Fettleibigkeit bedroht die öffentliche Gesundheit und die Lebensqualität des Einzelnen. Fettleibigkeit ist einer der Hauptrisikofaktoren für die koronare Herzkrankheit (KHK), eine der häufigsten Todesursachen weltweit. Entlang des gesamten Spektrums von Übergewicht bis Adipositas steigt das KHK-Risiko um 20 % bis 75 % im Vergleich zu normalgewichtigen Personen, was auf eine schädliche Rolle von zu viel oder schlecht funktionierendem Fettgewebe für die kardiovaskuläre Gesundheit hindeutet[1][2]. Die Mechanismen, die das Fettgewebe mit dem KHK-Risiko verbinden, sind noch nicht vollständig geklärt. Kürzlich haben wir die erste transkriptomweite Assoziationsstudie (TWAS) durchgeführt, um systematisch Gene mit genetisch bedingter unterschiedlicher Expression bei KHK-Fällen und Kontrollen zu identifizieren. In unserer Studie wurden 32 Gene identifiziert, die das KHK-Risiko über die Expression in viszeralem (engl. visceral adipose tissue, VAT) und/oder subkutanem (engl. subcutaneous adipose tissue, SAT) Fettgewebe beeinflussen. Neun dieser Gene wurden bisher nicht mit dem KHK-Risiko in Verbindung gebracht und sind daher neuartige Suszeptibilitätsgene, darunter FAM114A1, WASF1, FOCAD, TSPAN11, TXNRD3, MGP, CAND1, KPTN und RGS19. Umfangreiche bioinformatische Analysen dieser Gene unter Verwendung genomischer, transkriptomischer und phänotypischer Daten von Menschen und Mäusen wiesen auf ihre Beteiligung an kausalen Signalwegen und Prozessen hin, die zu KHK führen. Das Koexpressionsnetzwerk der neun Gene in menschlichem VAT deutet auf gemeinsame pathologische Signalwege hin. Der Knock-down eines der Gene, KPTN, führte zu schützenden Phänotypen, was auf ein therapeutisches Potenzial hindeutet. Ich schlage vor, die biologischen Grundlagen der neun Gene zu untersuchen, die erstens die Funktionen des Fettgewebes beeinflussen und zweitens mit dem KHK-Risiko in Verbindung stehen. Dies soll unter Verwendung von modernstem genetischem Screening mit CRISPR/Cas9 sowie in-vitro und in-vivo Modellsystemen realisiert werden. Insbesondere hoffe ich, neue Mechanismen zu identifizieren, die dysreguliertes Fettgewebe mit dem KHK-Risiko verbinden. Auf der Grundlage dieser Erkenntnisse erwarte ich, potenzielle Biomarker und/oder therapeutische Ziele für übergewichtige oder fettleibige KHK-Patienten zu entdecken und eine personalisierte Medizin für diese Hochrisikogruppe zu ermöglichen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen