Können durch Radioligandentherapie hervorgerufene DNA-Schäden in Prostatakarzinompatienten Behandlungsergebnis und Nebenwirkungen vorhersagen?

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Dr. Uta Eberlein; Professor Dr. Harry Scherthan
• Fachliche Zuordnung: Nuklearmedizin, Strahlentherapie, Strahlenbiologie ; Medizinische Physik, Biomedizinische Technik
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 509851852

Das Prostatakarzinom ist eine der häufigsten Tumorerkrankungen weltweit, mit einer geschätzten Inzidenzrate von 31 Fällen pro 100.000 Personen. Die Phase-III-VISION-Studie, die eine Radioligandentherapie (RLT) mit dem prostatataspezifischen Membranantigen (PSMA) als Target mit der Standardbehandlung vergleicht, zeigt bei Prostatakarzinompatienten ein gutes klinisches Ansprechen. Daher wird bald eine Arzneimittelzulassung für den Radioliganden [177Lu]Lu-PSMA-617 erwartet.Hämatotoxizität ist eine der Nebenwirkungen bei der Therapie mit [177Lu]Lu-PSMA. Daher ist es von großem Interesse, die durch den β-Strahler 177Lu verursachten DNA-Schäden in mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMCs) von Patienten zu charakterisieren, um diese Ergebnisse mit der PET/CT Bildgebung, den hämatologischen Parametern und dem Therapieansprechen zu korrelieren.Die zuverlässige Quantifizierung der DNA-Doppelstrangbrüche (DSB), insbesondere nach Bestrahlung mit niedrigen Dosen, erfolgt mittels der Biomarker γ-H2AX+53BP1 (auch „DNA damage focus assay“ genannt). Vorgesehen für die Studie sind daher zum einen eine interne Bestrahlung des Blutes ex vivo, um die individuelle Induktion und Reparaturrate der DNA-Schäden unter definierten Laborbedingungen zu bestimmen und zum anderen Blutentnahmen während der RLT, um in vivo den Zeitverlauf der Schadensinduktion und Reparatur der DNA Schäden zu bestimmen.Die Behandlung der Prostatakarzinompatienten mit [177Lu]Lu-PSMA erfolgt gemäß den üblichen klinischen Standards in 4-6 Zyklen im Abstand von 6 Wochen. Das Ziel des Projekts ist, systematisch Daten aus der funktionalen Bildgebung, klinische Daten sowie Daten zu DNA-Schäden und deren Reparatur für den ersten und dritten Therapiezyklus zu erheben und damit den Einfluss wiederholter Zyklen der Therapie auf die Induktion und Reparatur von DSBs in PBMCs der Patienten zu untersuchen. Des Weiteren soll untersucht werden, ob die Induktion und Reparatur von DSBs nach drei Behandlungszyklen den Therapieerfolg und die Nebenwirkungen der Behandlung vorhersagen kann und ob die DNA-Schäden bei Patienten mit anderen klinischen Befunden wie Tumorlast, Dosimetrie und behandlungsbedingten hämatologischen Toxizität korrelieren.Die Ergebnisse des „DNA Damage Focus Assays“ werden somit in einem translationalen Ansatz mit klinischen Befunden kombiniert, um daraus neue Erkenntnisse zum Behandlungsergebnis und den Nebenwirkungen dieses neuartigen Behandlungsverfahrens zu gewinnen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Rudolf Werner