Analyse der molekularen Mechanismen und funktionellen Konsequenzen einer Reprogrammierung der Antwort der Wirtszelle auf Wachstumsfaktoren durch Viren die eine chronische Hepatitis hervorrufen.

• Antragsteller: Professor Dr. Johannes Georg Bode
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Immunologie ; Virologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 509068088

In früheren Arbeiten konnten wir zu einem besseren Verständnis der Mechanismen beitragen, durch die virale Krankheitserreger wie das Hepatitis-C-Virus (HCV) oder das Cytomegalovirus mit der intra- und interzellulären Signaltransduktion des Wirts interagieren. Diese Studien führten nicht nur zu neuen Erkenntnissen über die Virus-Wirt-Interaktion, sondern auch über die Signaltransduktion im Wirt und die Auswirkungen einer veränderten Aktivierung von Signalintermediaten auf das gesamte Signalnetzwerk. So führt beispielsweise der proteolytische Abbau der ubiquitär exprimierten T-Zell-Protein-Tyrosin-Phosphatase (TC-PTP), eines wichtigen endogenen negativen Regulators des EGF-Rezeptors, durch die vom Virus kodierte Protease NS3/4A nicht nur zu einer erhöhten Aktivierbarkeit des EGF-Rezeptors, sondern auch zu einer konstitutiven Aktivierung der Proteinkinase Akt. Dies deutet darauf hin, dass TC-PTP indirekt die Aktivierung der Akt-Kinase steuert. Außerdem konnten wir zeigen, dass dies wesentlich zur "Umprogrammierung" der Wirtszelle in ihrer Reaktion auf ErbB-Liganden beiträgt. So löst HCV beispielsweise eine umfassende Veränderung der Oberflächenexpression von Mitgliedern der ErbB-Rezeptorfamilie aus und führt zur Induktion der Expression mehrerer ErbB-Liganden wie EGF, Neuregulin-1 und Heregulin, von denen einige wiederum selbstregulierende Rückkopplungsmechanismen aktivieren. Dies gipfelt in einer signifikanten Veränderung des Chemokin-vermittelten interzellulären Kommunikationsverhaltens der Wirtszelle. Mechanismen, die wesentlich zur Entwicklung einer schleichenden, aber nicht abklingenden Leberentzündung beitragen, die durch eine Vielzahl von Veränderungen in der lokalen Immun- oder Mikroumgebung gekennzeichnet ist. Da sich etwa 90 % der HCC-Fälle im Kontext einer chronischen Leberentzündung entwickeln, liegt die Vermutung nahe, dass die mit der hier untersuchten "Reprogrammierung" von Hepatozyten verbundene anhaltende Entzündungsreaktion auch eine wichtige Rolle bei der malignen Transformation von Leberzellen im Kontext chronischer Entzündungsreaktionen spielt. In dieser Studie möchten wir die molekularen Mechanismen weiter aufklären, über die Hepatitis-Viren wie HBV und HCV die Regulation der Expression von ErbB-Liganden in hepatozytären Zellen beeinflussen. Außerdem sollen die wechselseitigen Auswirkungen der Induktion dieser verschiedenen ErbB-Liganden auf die Oberflächenexpression von Mitgliedern der ErbB-Rezeptorfamilie in der Wirtszelle und die Bedeutung der Dysregulation oder verstärkten Aktivierung der Transkriptionsfaktoren SP1 und NFkB weiter untersucht werden. Schließlich werden die Auswirkungen dieser Reprogrammierung der Wirtszelle auf die interzelluläre Kommunikation mit und die Funktion von Immunzellen wie von Monozyten abgeleiteten Makrophagen untersucht und die in diesem Zusammenhang relevanten Signale identifiziert.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen