SUMOylierung als Zielstruktur für effektivere Immuntherapie von Lymphomen

• Antragsteller: Professor Dr. Ulrich Keller
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 508460329

Die reversible posttranslationale Modifikation von Proteinen durch Ubiquitin-verwandte SUMO Modifikatoren (SUMOylierung) ist hochrelevant für viele zentrale zelluläre Prozesse. Der SUMO Signalweg ist entscheidend für Aufrechterhaltung von Genomintegrität, Kontrolle von Genexpression und Zellproliferation sowie eine koordinierte und effektive Immunantwort. Der zelluläre SUMOylierungsstatus wird dabei durch die balancierte Aktivität der SUMO Konjugations-/Dekonjugationsmaschinerie kontrolliert. Die SUMO Dekonjugation wird primär von SUMO-spezifischen Isopeptidasen/Proteasen der SENP Familie bestimmt. Veränderungen der SUMO Homöostase werden in nahezu allen Krebserkrankungen beobachtet und sind mit einem aggressiven Phänotyp assoziiert. Unsere Vorarbeiten zeigten, dass aberrante SUMOylierung eine therapeutisch nutzbare Empfindlichkeit für B-Zell Lymphome (BCL) und solide Tumoren darstellt, insbesondere im Kontext von hoher Expression und Tumorabhängigkeit vom Onkoprotein MYC. In einem spezifischen Screen für SUMO-abhängige Expression von Immunrezeptoren haben wir nun eine evolutionär konservierte Funktion des SUMO Signalwegs identifiziert. Aberrant erhöhte SUMOylierung, wie sie nach Aktivierung von starken Onkogenen wie MYC vorliegt, trägt zur verminderten Klasse I MHC (MHC-I) Expression, und verminderter Antigenprozessierung bei. Suppression der MHC Expression ist ein gut etablierter Immunevasionsmechanismus von Tumorzellen. Pharmakologische Hemmung von SUMOylierung (SUMOi) durch einen hochspezifischen SUMO Inhibitor resultiert in einem Expressionsverlust des transkritionellen Suppressors SAFB und zur Re-Induktion der MHC-I Antigenprozessierung/-präsentation. Unsere Vorarbeiten zeigen auch, dass SUMOi zudem die Aktivierung von CD8+ T-Zellen induziert und somit komplementäre Effekte auf die Erkennung und Zerstörung von Tumorzellen durch T-Effektorzellen erzielt. Um SUMOi als rationale immunmodulatorische Therapie zur Verstärkung etablierter und neuer (z. B. adoptive T-Zell Therapie) Immuntherapien in die Klinik zu translatieren, werden wir in diesem Projekt SUMO-vermittelte Mechanismen der tumorzellintrinsischen Immunevasion und die Rolle von SUMOi für das zelluläre Effektorkompartiment untersuchen. Spezifische Ziele des Projektes sind: 1. Identifizierung von tumorzellintrinsischen, Onkogen-induzierten Mechanismen, über die erhöhte aberrante SUMOylierung zur verminderten Antigenprozessierung und -präsentation beiträgt. 2. Untersuchung der Rolle des SUMO Signalwegs und 3. der Effekte von pharmakologischer SUMOi auf die Abundanz und Funktion zellulärer Komponenten der Tumormikroumgebung. 4. Testung und klinische Entwicklung von auf den SUMO Signalweg abgezielten neuen therapeutischen Interventionen zur Optimierung von u. a. T-Zell-abhängigen Immuntherapien.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen