Modellierung der embryonalen Entstehung von Neuroblastomen durch die Aktivierung von chromosomalen 3D-Enhancer-Interaktionen und genetischer Instabilität

• Antragsteller: Professor Dr. Carl Herrmann; Privatdozent Dr. Frank Westermann
• Fachliche Zuordnung: Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung ; Bioinformatik und Theoretische Biologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 508001742

Es wird angenommen, dass humane Neuroblastome, die zu den embryonalen Tumoren gehören, stellvertretend für weitere Tumorentitäten, durch rekurrente strukturelle chromosomale Veränderungen entstehen (wie zum Beispiel Translokationen und Genamplifikationen), welche zur Aktivierung von Onkogenen führen. Das rekurrente Auftreten von Enhancer-Hijacking Ereignissen, bei denen starke regulatorische Regionen (Super-Enhancer, SEs), die in ihrer normalen Funktion für die Steuerung von Zellidentitätsgenen verantwortlich sind, in die Nähe von Onkogenen (z.B. MYCN, MYC, TERT) gebracht werden, ist charakteristisch für mehrere Subtypen von aggressiven Neuroblastomen. Neueste Studien zur Entwicklung von Neuroblastomen weisen darauf hin, dass diese Tumoren während der Embryonalentwicklung aus adrenalen Neuroblasten entstehen, welche die Vorläuferzellen des Nebennierenmarks sind. In diesem Projekt möchten wir die Hypothese testen, dass bestimmte zelluläre Zustände entlang des Entwicklungspfades, in denen 3D Interaktionen remodelliert werden (z.B. Änderungen im Verhältnis cis/trans Wechselwirkungen), die Zellen anfällig machen für strukturelle chromosomale Veränderungen und genetische Instabilität. Wir werden physiologische, epigenetische Zustände mit zeitlicher Auflösung und 3D-Interaktionen während der normalen embryonalen Entwicklung der Nebenniere beschreiben, und die Tumorentstehung während der Embryonalentwicklung durch die experimentelle Induktion von neuroblasten-spezifischen 3D Interaktionen und genetischer Instabilität in Neuroblasten nachbilden, die aus hiPS-Zellen (humanen induzierten pluripotenten Stammzellen) differenziert werden. Zusammengefasst werden unsere Studien ein neues Konzept für die embryonale Tumorentstehung hervorbringen, das auf natürlich vorkommenden strukturellen Veränderung beruht und das die Grundlage für präzisiere embryonale Tumormodelle sein kann.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 2202: 3-D-Genomarchitektur in Entwicklung und Krankheit