Epigenetische Modifikationen als Ursache der Geschlechtsspezifität der fatalen TIMP-1 Expression bei Bauchspeicheldrüsenkrebs

• Antragsteller: Professor Dr. Achim Krüger
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 507967783

Das besonders hohe Risiko an Bauchspeicheldrüsenkrebs zu versterben ist maßgeblich seiner effizienten Metastasierung in die Leber geschuldet. Kürzlich fanden wir, dass dieses Risiko bei Männern sogar noch höher ist als bei Frauen und dass der vom Tumor sezernierte Faktor TIMP-1 (Tissue Inhibitor of Metalloproteinases-1) Lebensstil-unabhängig für den Geschlechtsunterschied bei der Lebermetastasierung dieser Krebsart verantwortlich ist. TIMP-1 wird beim Bauchspeicheldrüsenkrebs Männer-spezifisch erhöht exprimiert, während die Spiegel bei Frauen gleichbleiben. Nach welchem Mechanismus diese Geschlechtsspezifität der Expression des X-chromosomal lokalisierten TIMP-1-Gens reguliert wird, ist völlig unbekannt. In diesem Projekt verfolgen wir Vordaten, die zeigen, dass TIMP-1 bereits in frühen Stadien der Entwicklung dieser Krebsart von malignen Tumorzellen bzw. deren Vorläufern verstärkt gebildet wird, und dass eine epigenetische Reprogrammierung dieser Zellen dabei eine zentrale regulatorische Rolle zu spielen scheint. Tatsächlich wurde auf Grund aktueller Studien die epigenetische Reprogrammierung als neue zentrale ‚Enabling Characteristic‘ bei der Entstehung des Bauchspeicheldrüsenkrebses eingeordnet. Allerdings wurden mögliche Geschlechtsunterschiede bei diesen Untersuchungen bislang nicht berücksichtigt. Die molekular-mechanistischen Grundlage der geschlechtsspezifisch erhöhten TIMP-1 Expression werden wir in gut etablierten in vitro- (humane Pankreaskrebszelllinien) und ex vivo- (Organoide etabliert aus Pankreasgewebe von Bauchspeicheldrüsenkrebs-tragenden Mäusen) Systemen, sowie Pankreastumorgewebe-Proben, die aus weibliche bzw. männlichen Patienten bzw. Mäusen bereits isoliert wurden und asserviert sind, untersuchen. Im Fokus steht die geschlechtsabhängige Zugänglichkeit des TIMP-1-Promotors und der distalen regulatorischen Elemente des TIMP-1-Gens mittels ATAC-Seq und die Bestimmung des spezifischen lokalen epigenetischen Status (Histon-Modifikationen) des TIMP-1 Gens durch ChIP-PCR Analyse. Kausale Abhängigkeiten der TIMP-1-Expression von Histon- bzw. DNA-modifizierenden epigenetischen Enzymen werden durch genetische Manipulation (Knockdown durch shRNA-Technologie, ggf. Überexpression durch retroviralen Gentransfer) und durch pharmakologischer Hemmung mit klinisch relevanten Inhibitoren untersucht werden. Wir erwarten zentrale Erkenntnisse zu epigenetisch regulierten Geschlechtsunterschieden beim Fortschreiten des Bauchspeicheldrüsenkrebses, die zum gezielteren therapeutischen Einsatz epigenetisch wirksamer Medikamente (z. B. HAT- bzw. HDAC-Hemmer) bei Patientinnen oder Patienten beitragen können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen