Mechanismen der homöostatischen Proliferation peripherer T Zellen in der Abwesenheit des epigenetischen Regulators SETD1A.

• Antragstellerin: Professorin Dr. Claudia Waskow
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 507827831

T-Zellen spielen eine wichtige Rolle bei der Ausbildung von Immunantworten gegen eine Vielzahl von Pathogenen und Tumoren. Dabei ist der Umfang und die Diversität des T-Zell-Repertoires in der Peripherie für das Auslösen, die Intensität und die Dauer der Immunantwort von großer Bedeutung. Während des Alterungsprozesses nimmt die Neubildung von T-Zellen stetig ab, wodurch die Mechanismen, die die Homöostase von peripheren T-Zellen sicherstellen, in den Blickpunkt rücken. Das Auftreten von DNA-Schäden, sowie die zelluläre Seneszenz sind bedeutende Ursachen des Alterungsprozesses. Gegen beide Prozesse schützt der epigenetische Regulator SETD1A sowohl in vivo in hämatopoietischen Vorläuferzellen (DNA-Schäden) als auch in vitro in Tumorzellen (Seneszenz). Wir konnten zuvor zeigen, dass SETD1A eine entscheidende Histon-Methyltransferase in hämatopoietischen Stamm- und Vorläuferzellen ist. In diesen Zellen reguliert SETD1A die Expression von Faktoren, die Bestandteil verschiedenster DNA Schadensreparaturwege sind, und schützt sie so vor der Akkumulation von Schäden im Genom. In diesem Antrag zeigen wir vorläufige Ergebnisse, die, unter Verwendung einer T-Zell-spezifischen CRE-Rekombinase (CD4-Cre), auf eine wichtige Rolle von SETD1A bei der Aufrechterhaltung des peripheren T-Zell-Pools hindeuten. Da die Thymopoese durch das Fehlen von Setd1a nicht beeinträchtigt ist, entfaltet sich der Defekt spezifisch in peripheren T-Zellen. In diesem Antrag skizzieren wir Experimente, die darauf abzielen, zu charakterisieren, durch welche Mechanismen SETD1A den Umfang des peripheren T-Zell-Pools reguliert, und zu untersuchen, welche Funktion SETD1A im Zusammenhang mit Alterung assoziierten Symptomen, einschließlich der Immunseneszenz und der Lymphomagenese, ausübt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen