Die Rolle T-Zell-assoziierter Chemokine für die spatiale Organisation des immunologischen Tumormikromilieus und die Initiation effektiver anti-Tumor Immunantworten im malignen Melanom

• Antragsteller: Dr. Maximilian Haist
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie ; Hämatologie, Onkologie ; Immunologie ; Medizininformatik und medizinische Bioinformatik ; Pathologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 507666201

T-Zell-basierte Immuntherapien haben die Behandlung des malignen Melanoms nachhaltig verbessert. Das Ansprechen auf diese Therapien ist jedoch auf eine Untergruppe von Patienten begrenzt und Determinanten effektiver anti-Tumor Immunantworten sind bislang unvollständig verstanden. Es konnte gezeigt werden, dass die spatiale Organisation von T-Zellen und deren Interaktion mit anderen zellulären Komponenten des Tumormikromilieus (engl., TME) entscheidend für eine effektive anti-Tumor Immunantwort ist. Bislang ist allerdings unklar, inwieweit T-Zell-assoziierte Chemokine zelluläre Interaktionsmuster innerhalb des TME orchestrieren können. Aktuelle Untersuchungen weisen darauf hin, dass die T-Zell-assoziierten Chemokinaxen CXCL9/CXCR3 und CXCL13/CCR7 wichtige Knotenpunkte der anti-Tumor Immunantwort sind, die die Organisation distinkter T-Zell-Phänotypen in definierten Zellklustern koordinieren.Ziel des Projektes ist es die zugrundeliegenden Mechanismen des Einflusses T-Zell-assoziierter Chemokine für die spatiale Organisation des TME im malignen Melanom zu analysieren. Das Projekt besteht aus einem Grundlagen- und einem translationalen Forschungsansatz. In dem grundlagenorientierten Teil wird u.a. das multiparametrische Verfahren der bildgebenden Massenzytometrie dazu genutzt die Chemokin-Expression, die T-Zell-Infiltration und den Tumorphänotyp in einem B16-F10-Melanom-Modell mit spatialer Auflösung zu analysieren. Durch Entnahme der Tumoren zu unterschiedlichen Zeitpunkten der Tumorprogression wird zudem die zeitliche Dynamik der T-Zell-assoziierten Chemokinmuster näher charakterisiert. Ferner werden wir ein adoptives T-Zell-Therapie Modell verwenden, um den Einfluss des T-Zell-Phänotyps bei der Ausbildung distinkter Chemokin-Milieus zu analysieren. Auf Grundlage dieser Ergebnisse wird untersucht, wie die Expression einzelner T-Zell-assoziierter Chemokine und deren Rezeptoren zur Ausbildung distinkter Chemokin-Milieus und übergeordneter Interaktionsnetzwerke innerhalb des TME beiträgt. Hierzu werden mittels CRISPR-basiertem Knock-out selektiv essentielle Knotenpunkte wie CXCL-13 oder CXCR3 in T-Zellen inaktiviert. In dem translationalen Projektteil wird die Chemokin-Landschaft in Tumorpräparaten von 50 Melanom-Patienten charakterisiert und analysiert, inwieweit die im murinen Modell beobachtete Korrelation des Chemokinmusters mit der spatialen Organisation des TME auch hier gefunden werden kann und ob distinkte spatiale Muster, wie z.B. die Infiltration von CXCL-13 positive T-Zellen in CXCL-9 reiche Milieus zur Prädiktion der Immuntherapie genutzt werden können. Das Projekt wird ein detailliertes mechanistisches Verständnis der Rolle T-Zell-assoziierter Chemokine bei der spatialen Organisation des TME und der dynamischen Regulation dieser Netzwerke im malignen Melanom erlauben. Dies könnte eine bessere Vorhersage aktueller Immuntherapien ermöglichen und zur Entwicklung neuer Strategien zur Stärkung Tumor-gerichteter Immunantworten beitragen.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Gary Nolan