Die Rolle der Hämatopoetischen Nische im Knochenmark in atherosklerotischer Inflammation unter chronischem Stress

• Antragstellerin: Hana Seung
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2022 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 507657971

Kardiovaskuläre Erkrankungen (CVD) stellen trotz stetiger therapeutischer Fortschritte weiterhin die weltweit häufigste Todesursache dar. Über klassische kardiovaskuläre Risikofaktoren wie arterieller Hypertonie, Diabetes mellitus, etc. hinaus konnte gezeigt werden, dass chronischer Stress chronische Inflammationsvorgänge verstärkt und so zum Progress atherosklerotischer Läsionen führt. Heidt et al. beschrieben 2014, dass die Aktivierung des sympathischen Nervensystems über einen β3-adrenergen Signalweg in mesenchymalen Stammzellen (MSC) zu CXCL12 Reduktion in der sog. hämatopoetischen Nische im Knochenmark (KM) führte, was eine gesteigerte Proliferation von hämatopoetischen Stammzellen (HSC) mit Expansion inflammatorischer Zellen im Blut bedingte, sodass chronische Inflammationsprozesse in atherosklerotischen Plaques angefacht wurden. Die hämatopoetische Nische beschreibt dabei ein komplexes multizelluläres Netzwerk aus KM-Stromazellen und hämatopoetischen Vorläuferzellen, welches die Proliferation von HSC und damit die Bildung von Immunzellen streng reguliert und dem nun so eine zentrale Rolle in der Atherosklerose zugeschrieben wurde.Umfassende Untersuchungen der hämatopoetischen Nische waren bislang an Reportergen- / Oberflächenmarker-abhängiges Cell Sorting gebunden, was Ihre molekulare Heterogenität und funktionale Plastizität nur unzureichend abbildete. Transkriptomanalysen via single cell RNA-Sequenzierung (scRNA-seq) ermöglichten Baryawno et al. und Tikhonova et al. 2019 die hämatopoetische Nische in Homöostase im Vergleich zu einem Modell der akuten myeloiden Leukämie oder akutem Stress durch 5-FU systematisch zu erfassen und so neue pathophysiologische Interaktionen zu beschreiben. Eine scRNA-seq Analyse der hämatopoetischen Nische für chronischen Stress wurde bislang noch nicht durchgeführt.Das Ziel dieses Projekts besteht darin, Signalwege in der hämatopoetischen Nische zu finden, die chronischen Stress in gesteigerte HSC Proliferation übersetzen und atherosklerotische Inflammation anfachen und somit synergistisch zu von Heidt at al. beschriebenen CXCL12-Reduktion via β3-adrenergem Signaling in MSC wirken. Durch die Kombination des von Heidt et al. angewandten chronisch variablen Stress Modells mit scRNA-seq wird ein neuer scRNA-seq Atlas der hämatopoetischen Nische für chronischen Stress erstellt werden. Dies wird weiterführende Analysen der durch chronischen Stress signifikant veränderten Signalwege, im weiteren als X bezeichnet, ermöglichen. Nach Validierung der veränderten Expression von X unter chronischem Stress mittels qPCR, Immunfluoreszenzmikroskopie und FACS soll ferner durch die Etablierung eines zellspezifischen X Deletionsmodell die Rolle von X für Hämatopoese und atherosklerotischer Inflammation untersucht werden. Die Modulation von X könnte neue Therapieoptionen zur Steigerung der Resilienz gegen durch chronischen Stress-bedingte atherosklerotische Inflammation liefern und die CVD Therapie reformieren.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Matthias Nahrendorf