Untersuchung der Rolle von Sexualhormonen und endokrinen Disruptoren auf die Ätiologie der Autismus-Spektrum-Störung in einem humanen in vitro 3D Gehirn-Organoid Modell

• Antragstellerin: Maren Schenke, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Biologische Psychiatrie ; Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung von 2022 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 507269789

Die Autismus-Spektrum-Störung (ASS) ist eine polyätiologische neurologische Entwicklungsstörung mit eingeschränkter (non)verbaler Kommunikation sowie repetitivem Verhalten, die viermal mehr Männer als Frauen betrifft. Die Zahl der ASS-Fälle steigt jährlich um ca. 10% und liegt momentan bei einer Prävalenz von 1-2% bei Kindern in den USA und Europa. An der Entstehung beteiligt sind eine genetische Komponente mit bekannten Variationen in hunderten Genen, außerdem Umweltfaktoren wie Chemikalien, sowie geschlechtsspezifische Unterschiede wie pränatale Sexualhormone. Diese Faktoren, auch wenn sie transient sind, können die neurologische Entwicklung permanent beeinflussen. Die geplante Studie soll zur Beantwortung zweier ungeklärter Fragen beitragen: Warum sind Männer überdurchschnittlich oft betroffen und welche Rolle spielen Umweltchemikalien beim Anstieg der ASS Fälle?Da Tiermodelle große Unterschiede zum Menschen aufweisen, gerade in Bezug auf die Entwicklung des Gehirns und dessen sexueller Differenzierung, soll ein humanes Gehirn-Organoid Modell, BrainSpheres, verwendet werden. Damit sollen drei Faktoren in der Ätiologie von ASS untersucht werden: Genetik, Sexualhormone und Umweltchemikalien. BrainSpheres werden generiert indem induzierte pluripotente Stammzellen in neurale Progenitorzellen differenziert werden, aus welchen Sphären gebildet werden. Diese werden unter verschiedenen Bedingungen in aus Neuronen und Glia bestehende BrainSpheres ausdifferenziert. Um die genetische Komponente zu modellieren, werden Zelllinien mit einer Deletion im Chromosom 16 (16p11.2-Deletion) verwendet. Nur 20% der Träger werden mit ASS diagnostiziert, was einen Einfluss von Umweltfaktoren impliziert. Verwendet werden Zelllinien von normal entwickelten männlichen Spendern, sowie von männlichen Spendern mit einer 16p11.2-Deletion, welche mit ASS diagnostiziert wurden. Alle Zelllinien werden mit oder ohne Testosteron differenziert, welches essenziell für die sexuelle Differenzierung des Gehirns ist und in „männlichen“ oder „weiblichen“ BrainSpheres resultiert. Endokrine Disruptoren können diese Prozesse beeinträchtigen und wurden mit ASS assoziiert. Ein Zusammenhang konnte für Phthalate gezeigt werden, welche als Weichmacher verwendet werden und im Blut und Urin der meisten Menschen nachgewiesen werden können. Als Modellsubstanzen werden di(2-ethylhexyl)phthalat (DEHP) und mono(2-ethylhexyl)phthalat (MEHP) in umweltbedingter und subtoxischer Konzentration eingesetzt.Das Ziel der Studie ist die Analyse der individuellen Effekte von Genetik, Sexualhormonen und Phthalaten und deren Interaktion auf der zellulären Ebene bezüglich neuronaler Differenzierung, neurotoxischer Effekte und ASS-assoziierten Funktionsstörungen. Wir nehmen an, dass die Exposition gegenüber Testosteron und Phthalaten zu additiven Effekten führt, insbesondere in BrainSpheres aus Spendern mit ASS. Damit könnte aufgeklärt werden, wie Umweltexposition und Geschlecht zur Auslösung von ASS beitragen.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Thomas Hartung