Charakterisierung der molekularen Basis von labilem Häm als prothrombotischer Modulator unter hämolytischen Bedingungen

• Antragstellerin: Professorin Dr. Marie-Therese Hopp
• Fachliche Zuordnung: Biochemie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 507218303

Das Metalloporphyrin Häm ist eine Komplexverbindung aus einem zentralen Eisenion und einem Porphyrinringsystem, das als wesentlicher Bestandteil von Hämoproteinen, wie dem Sauerstofftransportprotein Hämoglobin, im Körper weit verbreitet ist. Eine unausgewogene Häm-Homöostase führt zur Freisetzung von Häm, dessen Beseitigung aus der Zirkulation i.d.R. durch mehrere Proteine, wie Hämopexin, reguliert wird. Erhöhte intravaskuläre Häm-Level werden jedoch mit prothrombotischen, zytotoxischen, proinflammatorischen und Komplement-aktivierenden Effekten in Verbindung gebracht, die die schwerwiegenden Komplikationen bei Patient*innen mit hämolytischen Erkrankungen, wie der Sichelzellanämie und transfusionsbedingter Hämolyse, kennzeichnen. In Anbetracht der hohen Prävalenz von Thrombosen und der damit verbundenen Sterblichkeit ist es erstaunlich, dass der Mechanismus der prothrombotischen Wirkungen von labilem Häm auf molekularer Ebene noch nicht vollständig aufgeklärt ist. Bei den in diesem Zusammenhang wichtigsten Proteinen, den Komponenten des Blutgerinnungssystems, sind verschiedene Proteine, darunter Faktor VIII, aktiviertes Protein C und Fibrinogen, als Häm-bindende oder sogar Häm-regulierte Proteine identifiziert worden, während andere (Thrombin, FXIIIa) kein Häm binden. Viele Fragen bezüglich einer möglichen Interaktion von Häm mit dem Großteil der Gerinnungsfaktoren sind noch offen. Dieses Projekt zielt daher darauf ab, die transiente Interaktion von Häm mit dem Gerinnungsfaktor FVIII und von Willebrand-Faktor mithilfe von biophysikalischen (z.B. UV/Vis, SPR) und strukturanalytischen (rRaman) Methoden aufzuklären. Darüber hinaus werden biochemische und hämatologische funktionelle Testsysteme sowie zelluläre Ansätze mit hoher physiologischer Relevanz (z.B. Thrombozyten- und Endothelzellenfunktionsanalyse) durchgeführt. Die gewonnenen Ergebnisse werden in den kausalen Wissensgraphen HemeKG eingearbeitet, um so die bereits bekannten prothrombotischen Effekte von Häm miteinander vernetzen zu können und bisher unbekannte Aspekte des Einflusses von Häm auf die Blutgerinnung herauszuarbeiten. Zusammenfassend werden die prokoagulierenden Wirkungen von Häm auf molekularer, biochemischer, bioinformatischer und zellulärer Ebene mit einer Vielzahl an spektroskopischen Methoden und funktionellen Assays untersucht. Dies wird eine detailliertere Charakterisierung der prothrombotischen Natur von Häm ermöglichen und neue Perspektiven für die Behandlung von Hämolyse-assoziierten Thrombosen schaffen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen