Untersuchung der (Patho)physiologie der Thrombozyten-Clearance und ihre Rückkopplung an die Thrombozytenproduktion im Knochenmark

• Antragsteller: Professor Dr. Carsten Deppermann
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 506633663

Thrombozyten spielen eine wichtige Rolle in der Hämostase, bei Thrombosen und Entzündungsvorgängen. Sie werden von Megakaryozyten im Knochenmark gebildet. Am Ende ihrer Lebensdauer werden Blutplättchen durch einen noch unvollständig aufgeklärten Prozess aus der Blutbahn entfernt. Mithilfe von Intravitalmikroskopie konnte ich bereits zeigen, dass gealterte Blutplättchen an Lebermakrophagen (Kupfferzellen) binden und von diesen phagozytiert werden. Kupfferzelldepletion führte zu einer Akkumulation gealterter Blutplättchen und zu einer Beeinträchtigung der Hämostase. Mit diesem Vorhaben möchte ich die (Patho)physiologie der Thrombozyten-Clearance in der Leber besser verstehen und aufklären, wie sie mit der Thrombozytenproduktion durch Megakaryozyten im Knochenmark zusammenhängt. Um dies zu erreichen, werden wir Konfokal- und Intravitalmikroskopie, Durchflusszytometrie, Immunhistochemie, tissue clearing, primäre Zellkultur und experimentelle Mausmodelle verwenden. Unsere Ergebnisse werden anhand einer humanen Leberschnittkultur und einem humanisierten Mausmodell verifiziert. Meine Hypothese ist, dass die Thrombozyten-Clearance durch Kupfferzellen in der Leber ein universeller Prozess ist. Wir werden daher die Thrombozyten-Clearance in verschiedenen (patho)physiologischen Situationen untersuchen, u.a. nach Transfusion (kalt)gelagerter Blutplättchen, von apoptotischen Blutplättchen, in akuten und chronischen ITP-Modellen, in alten und keimfreien Mäusen. Außerdem werden wir ein neuartiges Mausmodell mit einem genetischen Defekt in der Thrombozyten-Clearance generieren und charakterisieren. Wir gehen außerdem davon aus, dass Kupfferzellen am gesteigerten Thrombozytenumsatz nach Myokardinfarkt beteiligt sind und dass Störungen hierbei funktionelle Konsequenzen haben. Thrombopoietin ist ein wichtiger Faktor für die Blutplättchenproduktion im physiologischen Gleichgewicht. Darüber hinaus können IL-6, IL-1 und IGF eine Rolle in Situationen mit akutem Thrombozytenbedarf spielen. Wie die Kupfferzell-vermittelte Thrombozyten-Clearance mit der Thrombozytenproduktion gekoppelt ist, ist jedoch unklar. Ich stelle die Hypothese auf, dass Kupfferzellen Megakaryozyten im Knochenmark auf direkte oder indirekte Weise stimulieren. Daher werden wir untersuchen, wie die Kupfferzell-vermittelte Thrombozyten-Clearance im physiologischen Gleichgewicht und unter Stressbedingungen mit der Thrombozytenproduktion im Knochenmark zusammenhängt. Um schließlich zu bestätigen, dass die bei Mäusen beobachteten Mechanismen in ähnlicher Weise auch im Menschen ablaufen, werden wir die humane Thrombozyten-Clearance mithilfe eines humanisierten Mausmodells und Leberschnittkulturen untersuchen. Dies wird uns ermöglichen, neue Therapien zu entwerfen, um die Lebensdauer von Thrombozyten nach Transfusion zu verlängern, sowie neue Behandlungsmöglichkeiten für Thrombozytopenien (z.B. bei ITP oder Sepsis) und thromboinflammatorische Erkrankungen wie Myokardinfarkt zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen