IgA-select - B Zell Selektion und Funktion in intestinalen Antikörperantworten gegen die Mikrobiota

• Antragsteller: Professor Dr. Tim Rollenske
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Medizinische Mikrobiologie und Mykologie, Hygiene, Molekulare Infektionsbiologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 506620580

Ab der Geburt wird der Darm von kommensalen Mikroorganismen besiedelt, die mit der Zeit eine relativ stabile individuelle mikrobielle Gemeinschaft bilden, die sich auf nahezu jeden Aspekt unserer Gesundheit auswirkt. Bei mikrobieller Besiedlung werden intestinale Antikörperantworten ausgelöst, die von Immunoglobulinen des Typs A, den am häufigsten anzutreffenden Antikörperisotyp der Schleimhäute, dominiert werden. Schützende Antikörperantworten sind gegen pathogene Mikroorganismen zumeist gut verstanden, wie jedoch Antikörper auf den Schleimhäuten den Wirt-Mikroben-Mutualismus fördern und die Homöostase zwischen dem Wirt und unserer Mikrobiota aufrecht halten, ist kaum bekannt. Mithilfe der Kombination von gnotobiotischen Techniken, der B Zell Rezeptor Repertoire Analyse, der Herstellung und Testung von monoklonalen Antikörpern und weiteren immunologischen und mikrobiologischen Methoden ist es das Ziel von IgA-select, drei fundamentale Forschungsfragen der IgA-Biologie zu beantworten: i) ob das intestinale Immunsystem bevorzugt funktionelle bakterien-kreuzreaktive IgA-Antikörper erzeugt, ii) wie luminales sekretorisches (S)IgA die intestinale Immunantwort modulieren kann und iii) ob der selektive Druck, der von antigen-spezifischem IgA-Antikörper auf die Bakterien ausgeübt wird, langfristig zu Immunevasion der Mikrobiota führt. Um diese Forschungsfragen auf molekularer und mechanistischer Ebene adäquat zu beantworten, nutzen wir unterschiedliche reduktionistische Ansätze. Diese basieren auf neu-entworfenen Mausmodellen mit reduzierten bakterien-reaktiven Antikörperspezifitäten und der Möglichkeit unter Hygienebedingungen mit definierter reduzierter mikrobieller Diversität zu arbeiten. Darüber hinaus nutzen wir in unseren Modellen Bakterien, die sowohl häufig Teil des menschlichen Mikrobioms als auch opportunistische Pathogene sind. Die monoklonalen Antikörper, die innerhalb des Projekts hergestellt und charakterisiert werden, haben deswegen auch immer das Potential für die Vorbeugung oder Behandlung bei Infektionen mit diesen Bakterien beim Menschen eingesetzt zu werden. Ein Verständnis darüber wie SIgA die Physiologie und die Stabilität der Mikrobiota beeinflusst, lässt uns nicht nur einen fundamentalen Aspekt unserer Gesundheit verstehen, sondern könnte auch zur Möglichkeit beitragen, die Darmflora gesundheitsfördernd zu manipulieren. Zusätzlich könnte das Verständnis darüber wie SIgA das Wirtsimmunsystem beeinflusst, mukosale Impfstrategien verbessern oder erst ermöglichen – ein erstrebenswertes Ziel für alle Impfstoffe gegen pathogene Mikroorganismen, die primär die Schleimhäute infizieren.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen