Regulierung des Stoffwechsels humaner Makrophagen durch Toll-like Rezeptoren

• Antragsteller: Dr. Mario Lauterbach
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Biochemie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 506166706

Makrophagen sind Zellen des angeborenen Immunsystems, die Gewebe des Körpers besiedeln und dort zur Immunabwehr beitragen. Sie exprimieren Toll-like-Rezeptoren (TLR), eine Klasse von Rezeptoren, die mikrobielle Produkte erkennen und nach Aktivierung eine Entzündungsreaktion auslösen. Diese Prozesse sind streng reguliert, da eine unzureichende TLR-Aktivierung zu einer erhöhten Anfälligkeit für Infektionen führt, während eine überschießende Entzündung zu Gewebeschäden und Autoimmunität führen kann. Viele Studien haben mit großer Tiefe gezeigt, dass Makrophagen nach der Aktivierung von TLR4 durch bakterielles Lipopolysaccharid ihren Stoffwechsel anpassen, um ihre inflammatorische Antwort zu unterstützen. Wir konnten zeigen, dass Makrophagen nach der Aktivierung von TLR4 Glukoseverstoffwechselgung steigern, und dadurch mehr Acetyl-CoA, das Substrat für Histonacetyltransferasen, zu synthetisierten. Infolgedessen wurde die Histon-Acetylierung erhöht, was die Induktion proinflammatorischer Gene erleichterte. Wir fanden heraus, dass die nach Stimulation beobachteten Stoffwechselveränderungen abhängig von den Adapterproteinen MyD88 und TRIF waren. Der Effekt anderer Mitglieder der TLR-Familie auf den Makrophagenstoffwechsel ist aktuell wenig beforscht. Da alle anderen Mitglieder der TLR-Familie ebenfalls einen der beiden Adapter für Signaltransduktion benötigen, legen unsere Ergebnisse nahe, dass auch sie den Zellstoffwechsel nach ihrer Aktivierung beeinflussen können. Mit diesem beantragten Forschungsvorhaben wollen wir untersuchen, wie andere Mitglieder der TLR-Familie den Stoffwechsel von Makrophagen verändern, um ihre Entzündungsreaktion zu verstärken. Mit Hilfe von metabolischen Analysen und stabiler Isotopen-gestützter Flussanalyse wollen wir den Stoffwechsel primärer humaner Makrophagen nach Stimulation mit verschiedenen TLR-Liganden umfassend analysieren. Wir interessieren uns insbesondere für Veränderungen im zentralen Kohlenstoff- und Acetyl-CoA-Stoffwechsel, werden aber auch globale Analysen durchführen, um Ähnlichkeiten und Unterschiede zwischen verschiedenen TLR-Stimuli systematisch zu charakterisieren. In diesem Kontext wollen auch die Rolle von MyD88, TRIF und autokrinem Signaling durch den Interferon-β-Rezeptor untersuchen. Angesichts der unterschiedlichen Mikroben, die von den einzelnen Mitgliedern der TLR-Familie erkannt werden, postulieren wir, dass verschiedene TLR-Stimuli Änderungen im Stoffwechsel hervorrufen, die darauf gerichtet sind, die entsprechenden metabolischen Bedürfnisse von Makrophagen im Kontext der jeweiligen Infektion zu bedienen. Die Identifizierung solcher Zusammenhänge wird dazu beitragen, zu verstehen, wie humane Makrophagen ihren Stoffwechsel in ihre Entzündungsreaktion integrieren, und könnte so neue Möglichkeiten der Therapie für Entzündungskrankheiten oder der Entwicklung von Impfstoffadjuvantien eröffnen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen