Mechanismen der Smarcb1 abhängigen Transformation von PGC

• Antragsteller: Professor Dr. Kornelius Kerl
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Kinder- und Jugendmedizin ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 505327467

Vorläuferzellen von Keimzellen (Primordial germ cells = PGC) sind die Ursprungszellen von definierten Keimzelltumoren, aber auch von einer molekularen Subgruppe von Rhabdoidtumoren (RT): intrakranielle, sowie extrakranielle Rhabdoidtumoren der MYC-Subgruppe (RT-MYC) gehen aus PGCs hervor. RT sind aggressiv wachsende Tumoren, die eine schlechte Prognose haben und mit einem Altersgipfel bis zum dritten Lebensjahr auftreten. Die RT-charakterisierende Mutation im SMARCB1 Gen resultiert in einer epigenetischen Fehlregulation in entsprechenden Tumorzellen, die eine aberante Expression multipler Signalwege als Folge hat. Allerdings sind Mechanismen unbekannt, die zur Transformation von PGC nach dem Verlust von SMARCB1 führen und damit als frühe Mechanismen der Entstehung entsprechender Tumoren anzusehen sind. Um entsprechende Mechanismen der Entstehung von RT in diesem Projekt aufzudecken, hat der Antragsteller in Vorarbeiten PGCs als Ursprungszellen von RT-MYC identifiziert (Graf et al. 2021). Durch diese Kenntnisse wird nun in diesem Projekt der Einfluss des SMARCB1 Verlustes auf die zellulären Funktionen, das Transkriptom und das Epigenom von PGC untersucht und somit Mechanismen der zellulären Transformation von PGC zu RT aufgedeckt. Dazu wird in 2D und 3D Zellkulturmodelle untersucht, wie SMARCB1 zelluläre Funktionen in PGCs, wie Zellproliferation, Zellzyklus, Apoptose und Zellmigration, reguliert. Frühe Änderungen des Transkriptoms (Einzelzell-RNA-Sequenzierungen) und des Epigenoms (Methylomanalysen und ChIP-Sequenzierungen) nach SMARCB1 Verlust werden in vitro und in Maus-Xenograftmodellen zu verschiedenen Zeitpunkten detektiert. Die Ergebnisse dieses Projekts werden nicht nur Einblicke in die Entstehung von RT geben, sondern werden auch Mechanismen aufdecken, wie PGCs transformieren und wie wichtige Funktionen (wie beispielsweise Migration) in diesen Zellen durch epigenetische Einflüsse reguliert werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen