Erforschung der molekularen Mechanismen von Latrophilin-Adhäsions-GPCRs in der Synapsenentstehung in vivo

• Antragsteller: Daniel Matus
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 505070089

Synaptische Adhäsionsmoleküle spielen eine entscheidende Rolle bei der Entstehung, Spezifizierung und Aufrechterhaltung von Synapsen, welche grundlegend für den Aufbau der neuronalen Schaltkreise und Netzwerke sind, die die Funktionen unseres Gehirns ausüben. Latrophiline vereinen als Adhäsions-G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (Adhäsions-GPCRs) die Fähigkeiten, über ihre großen extrazellulären N-Termini transsynaptische Adhäsion zu vermitteln und durch Kopplung an G-Proteine intrazelluläre Signalkaskaden zu aktivieren. In den letzten Jahren konnten erste Einblicke bezüglich der molekularen Struktur von Latrophilinen sowie deren Interaktionspartnern wie FLRTs und Teneurinen gewonnen werden. Jedoch sind die molekularen Voraussetzungen für die Koordination der Synapsenentstehung durch die drei Latrophilin-Homologe in Säugern nicht ausreichend geklärt. Das Ziel dieses Projekts ist es daher, die molekularen Mechanismen zu entschlüsseln, durch die Latrophiline die Synapsenbildung in vivo steuern.Erstens soll in dieser Studie geklärt werden, welche molekularen Eigenschaften die Redundanz bzw. Komplementarität der drei Säuger-Latrophilin-Homologe definieren. Dabei wird jedes Latrophilin-Homolog auf seine Rolle bei der Synapsenbildung untersucht werden, um funktionelle Überlappungen und/oder Dissoziation mit anderen Homologen aufzudecken. Anschließend soll analysiert werden, ob die subzelluläre Restriktion auf bestimmte dendritische Domänen oder unterschiedliche Bindungsaffinitäten zu Liganden Unterschiede im Funktionsspektrum der drei Latorophilin-Homologe verursachen.Zweitens ist es entscheidend, die Architektur der transsynaptischen Komplexe aufzuklären, die Latrophiline bilden. Da sich die gleichzeitige Bindung von FLRTs und Teneurinen an Latrophiline als essentiell für die Synapsenbildung im Hippocampus erwiesen hat, soll in dieser Studie herausgefunden werden, ob die Bildung eines solchen transsynaptischen Komplexes ein genereller Mechanismus der Latrophilin-Funktion und daher in vielen verschiedenen physiologischen Kontexten zu finden ist. Außerdem soll untersucht werden, ob ein Latrophilin-Molekül gleichzeitig mit beiden Liganden interagieren kann oder ob mehrere Rezeptoren notwendig sind, um den transsynaptischen Komplex aufrechtzuerhalten.Letztens ist es von Interesse, ob charakteristische Merkmale der Adhäsions-GPCR-Klasse wie Rezeptor-Autoproteolyse im extrazellulären N-Terminus und die G-Protein-vermittelte Signalübertragung für die Synaptogenese durch Latrophiline in verschiedenen physiologischen Kontexten relevant sind. Letzteres ist von besonderem Interesse, da frühere Befunde darauf hindeuten, dass die Latrophilin-GPCR-Funktion mittels cAMP-abhängiger intrazellulärer Signalkaskaden für den Aufbau von Synapsen im Hippocampus essentiell ist.Diese Ziele sollen ein detailliertes Bild der Latrophilin-Funktion bei der Synapsenbildung schaffen, das das Wissen darüber, wie sich neuronale Schaltkreise in vivo entwickeln, weiter verbessern wird.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Thomas Christian Südhof