Das Komplement-System als treibender Faktor von Neuroinflammation und -degeneration beim Morbus Parkinson

• Antragsteller: Professor Dr. Jörg Köhl; Dr. Philip Seibler
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 504544467

Heterozygote Mutationen im Gen β-glucocerebrosidase (GBA) wurden als einer der stärksten Risikofaktoren für Morbus Parkinson identifiziert, einer Bewegungsstörung, die pathologisch durch die Degeneration dopaminerger Neurone charakterisiert ist. Homozygote Mutationen im GBA-Gen sind die Ursache der am häufigsten vorkommenden lysosomalen Speicherkrankheit Morbus Gaucher. Die Krankheit ist durch eine reduzierte Aktivität des lysosomalen Enzyms Glucocerebrosidase und die daraus resultierende Akkumulation des Substrats Glucosylceramid (GC) in mehreren Organen charakterisiert. Vor kurzem wurden bei Patienten mit Morbus Gaucher Autoantikörper gegen GC detektiert, die GC-spezifische Immunkomplexe bilden. Diese Komplexe aktivierten das Komplement-System und führten zur Generierung des Komplement-Spaltprodukts C5a sowie die daraus resultierende Aktivierung des C5a receptor 1 (C5aR1) beim Gaucher-Mausmodell und bei Patienten. Mehrere Beobachtungen aus Studien deuten auch bei Morbus Parkinson auf eine Beteiligung des Immunsystems zur Entstehung der Krankheit hin, allerdings sind die Mechanismen, die zu einer Aktivierung der Immunzellen führen könnten noch unklar.Die dem vorliegenden Antrag zugrunde liegende Hypothese besteht darin, dass die reduzierte Aktivität der Glucocerebrosidase zu einer Aktivierung des Komplement-Systems und einer daraus entstehenden Aktivierung der Mikroglia in dem Gehirn von Patienten mit GBA-assoziiertem Morbus Parkinson führt. Um die Hypothese zu überprüfen, werden wir die Expression der Komplementfaktoren C3, C5 und ihrer Spaltfragmente, C3a und C5a, in postmortalen Gehirnproben sowie Liquorproben von Patienten mit GBA-Mutationen bestimmen. Darüber hinaus werden wir als Krankheitsmodell eine Neuronen/Mikroglia-Kokultur aus patienteneigenen induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC) generieren (Ziel 1). Wir werden die Aktivierung von Mikroglia und die autonome Produktion der Komplementfaktoren C3 und C5 sowie die Spaltung in C3a und C5a in diesen Zellen untersuchen, um das Ausmaß der Komplementaktivierung zwischen Patienten- und Kontrollzellen zu bestimmen (Ziel 2). Darüber hinaus werden wir in diesem Modell die direkte neuroprotektive Wirkung eines genetischen Knockouts bzw. einer pharmakologischen Hemmung von C5aR1 bestimmen. Um einen mechanistischen Einblick in GBA-assoziierte neuroinflammatorische Prozesse zu gewinnen, werden wir ein Einzelzell-Expressionsprofiling von Neuronen/Mikroglia-Kokulturen durchführen (Ziel 3). Dieses Projekt baut auf die Expertise der Antragsteller in den Bereichen der iPS-Technologie und Neurowissenschaften sowie Komplement- und Entzündungsforschung auf. Eine Aufklärung der Mechanismen, die zu Neuroinflammation bei Parkinson-Syndromen führen, könnte von großer therapeutischer Bedeutung in der Zukunft sein.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen