Die Ral GTPasen als neue Regulatoren der azinären Plastizität im Pankreas - Folgen für Krebsentstehung und -behandlung

• Antragstellerin: Dr. Andrea Oeckinghaus
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 502983674

Pankreaskrebs gehört mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 10 % zu den tödlichsten Tumorarten. Die Transdifferenzierung von azinären zu duktalen Zellen (azinär-duktale Metaplasie, ADM) stellt den ersten Schritt in der Entwicklung des duktalen Adenokarzinoms des Pankreas (PDAC) dar. Unsere bisherigen Daten zeigen, dass Verlust der RALGAP Komplexe, negativer Regulatoren der Signalübertragung durch die kleinen GTPasen RALA und RALB, die Transdifferenzierung azinärer Zellen sowie deren Transformation durch onkogene KRAS Mutanten und die Entwicklung von PDAC begünstigt. RALGAP Defizienz verhindert zudem die Regeneration des Azinargewebes nach akuter Pankreatitis, die hier in der Regel nach transienter ADM auftritt. Dies lässt schließen, dass Deregulierung der RALGAP/RAL Aktivität ein Risiko für Krebsentstehung im Pankreas darstellt. RAL GTPase Aktivität ist häufig erhöht in PDAC Proben und Zelllinien. Es gibt bisher jedoch keine in vivo Studien, die die Rolle der RAL GTPasen in der Pankreaskrebsentstehung adressieren und RAL GTPasen wurden bisher noch nicht mit azinärer Plastizität in Verbindung gebracht. Das Ziel des vorliegenden Antrags ist daher eine umfassende Beschreibung der Rolle der RAL GTPasen in der azinär-duktalen Metaplasie. Hierzu werden wir den Phänotyp von RALGAP-defizienten Tieren mit entsprechender RAL Überaktivierung im Hinblick auf ADM und Kontrolle der inflammatorischen Reaktion nach akuter und chronischer Pankreatitis genau charakterisieren und untersuchen, wann und wie RAL GTPase Aktivität während entzündlicher Prozesse im Pankreas reguliert ist. Des Weiteren möchten wir die Effekte der Deletion von RALA und/oder RALB auf ADM und Tumorentwicklung nach akuter und chronischer Pankreatitis durch den Einsatz der entsprechenden in vivo Modelle bestimmen. Hierbei werden wir charakterisieren können, in welcher ADM Phase RAL GTPasen relevant sind und ob RAL isoform-spezifische Funktionen bestehen. Da Pankreaskrebs weiterhin schwer zu behandeln ist, besteht großes Forschungsinteresse an der Identifizierung neuer Therapieansätze. Wir möchten mit dem RAL Inhibitor BQU57 in Mäusen mit entsprechenden Behandlungsversuchen testen, ob RAL Inhibierung die ADM Bildung verhindern oder rückgängig machen kann. Schließlich möchten wir die Signalwege und zellulären Prozesse, die durch RAL GTPasen im Zuge der ADM Kontrolle reguliert werden, identifizieren. Hierzu haben wir bereits 3D Organoid- und Zellkulturmodelle etabliert, die wir zu diesem Zweck mit RNA Sequencing und Phosphoproteom Analysen kombinieren werden. Wir erwarten, dass unsere Ergebnisse unser Verständnis der Prozesse, die die Regeneration nach Pankreatitis sowie die frühen Vorgänge in der Tumorentwicklung im Pankreas beeinflussen, verbessern und somit hoffentlich zur Entwicklung neuer Therapieansätze zur frühen Intervention beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen