Identifizierung neuer therapeutischer Ziele für Nierenerkrankungen mit lipotoxischer Schädigung

• Antragsteller: Dr. Sebastian Sewerin
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2022 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 502928386

Überschüssige, frei im Blutplasma zirkulierende Lipide stellen bedeutende Umweltfaktoren bei der Entstehung komplexer metabolischer Erkrankungen wie Diabetes mellitus Typ 2 dar. Über den Prozess der sogenannten Lipotoxizität ruft dabei die ektope Akkumulation freier Fettsäuren Organdysfunktionen hervor. Sowohl bei der diabetischen Nephropathie als auch bei einigen genetisch bedingten Nierenerkrankungen wurden Fehlregulationen des Lipidstoffwechsels in Podozyten nachgewiesen; Podozyten sind post-mitotische Zellen, die eine entscheidende Rolle für die Funktionalität des glomerulären Filters spielen. Trotz dieser Fortschritte erweist sich die Identifizierung aussichtsreicher molekularer Ziele für therapeutische Ansätze als schwierig, sodass eine systematische Untersuchung von Lipotoxizität in Podozyten dringend erforderlich ist. In diesem Projekt plane ich daher, die zellulären Effekte freier Fettsäuren auf Podozyten systematisch zu untersuchen und darauf aufbauend neue therapeutische Ziele für Nierenerkrankungen mit lipotoxischer Schädigung zu identifizieren. Zu diesem Zweck wird eine umfangreiche Bibliothek freier Fettsäuren auf podozytäre Lipotoxizität getestet, bevor über eine genomweite CRISPR-Cas9 knockout-Analyse diejenigen Gene identifiziert werden, welche für den Prozess der Lipotoxizität in Podozyten bedeutsam sind. Diese Ergebnisse werden schließlich die Untersuchung der Pathogenese einer neuen monogenen Form der Podozytenschädigung unterstützen, welche in Nierenorganoiden modelliert wird.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Anna Greka, Ph.D.