Untersuchung des Einflusses des Heparansulfat Proteoglykans Syndecan-1 auf die Osteoklastogenese und Neoangiogenese im Knorpel-Knochen-Remodeling während der Frakturheilung und möglicher Therapieansätze

• Antragsteller: Professor Dr. Ralf H. Adams; Professor Dr. Richard Stange
• Fachliche Zuordnung: Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 502673211

Die Entstehung von Frakturheilungsstörungen und Pseudarthrosen ist bis heute unzureichend erforscht, trotz einer hohen klinischen Relevanz, da die Behandlung dieser Patienten langwierig und kostenintensiv ist. Neue Erkenntnisse zu Knochenmetabolismus und –regeneration und daraus entwickelte Therapieansätze können helfen, die spezifischen Signalwege oder Prozesse in den verschiedenen Phasen der Frakturheilung zu nutzen, um Heilungsstörungen frühzeitig zu erkennen und gezielt zu heilen. Dieses Projekt fokussiert auf den Prozess der enchondralen Ossifikation und die Neoangiogenese an der Knorpel-Knochengrenze des Kallus. In unseren bisherigen Arbeiten konnten wir zeigen, dass das Heparansulfat-Proteoglykan Syndecan-1 einen wichtigen Einfluss auf die Osteoklastogenese in vitro hat und der Remodelingprozess von Knorpel zu trabekulärem Knochen im Rahmen der Frakturheilung in der Syndecan-1 defizienten Maus durch eine verminderte Osteoklastenzahl verzögert ist. Single cell mRNA-sequencing Analysen des Frakturkallus deuteten auf weitere Zell-Zell-Interaktionen hin, die von Syndecan-1 beeinflusst werden könnten. Weiterhin konnten wir erste Hinweise darauf erbringen, dass Syndecan-1 für die Neubildung von Gefäßen wichtig ist, die den Umbauprozess an der Knorpel-Knochengrenze vorantreiben. Ziel des vorliegenden Antrags ist es, die Funktion von Syndecan-1 im Rahmen der Osteoklastogenese und Neoangiogenese im Remodelingprozess der Frakturheilung zu charakterisieren und Veränderungen des Heilungsprozesses nach Applikation von rekombinantem Syndecan-1 bzw. Synstatin-Peptiden in Hinblick auf einen neuartigen Therapieansatz zu untersuchen.In einem gut etablierten Femurschaft-Frakturmodell an der Maus (WT/Syndecan-1-/-) untersuchen wir die Applikation von rekombinantem (=shedded) Syndecan-1, um die Osteoklastogenese während des Knorpel-Knochenumbaus positiv zu beeinflussen. Ergänzend untersuchen wir weitere Zell-Zellinteraktionen mittels in vitro Experimenten (z.B. durch Co- und 3D-Organoid-Kulturen), die durch Syndecan-1 beeinflusst werden könnten wie z.B. Chondrozyten und Osteoblasten sowie Endothelzellen. Die Rolle von Syndecan-1 für die Neoangiognese in der Frakturheilung wird in vitro mit Hilfe von primären Endothelzellen sowie in vivo im Frakturmodel charakterisiert. Die Zugabe von Synstatin-Peptiden erlaubt die Modulation der Syndecan-1 abhängigen VEGFR2/VEGF Aktivierung der Neoangiogenese in der Zellkultur und in vivo, die mit Hilfe des Frakturmodells analysiert werden soll. In einem translationalen Ansatz untersuchen wir die Serumkonzentrationen von Syndecan-1 in Patienten nach Fraktur, die im Verlauf Frakturheilungsstörungen entwickeln, um die Bedeutung von Syndecan-1 als prognostischer Marker zu evaluieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen