Project Details
Projekt
Signal Transduction and Function of cGMP/ cGMP-dependent Protein Kinase Isozymes
Applicant
Professor Dr. Franz Hofmann
Subject Area
Pharmacology
Term
from 2007 to 2014
Project identifier
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 41489051
Der sekundäre Botenstoff cGMP vermittelt viele nützliche, aber möglicherweise auch schädliche Effekte endogener Signalmoleküle wie NO, CO und natriuretische Peptide (NP). Ein besseres Verständnis der Signalwege jenseits von cGMP könnte neue Ansätze zur Behandlung wichtiger Krankheiten liefern. Bisherige Arbeiten konzentrierten sich auf die Untersuchung der (patho)physiologischen Rolle der cGMP-abhängigen Proteinkinasen (cGK) und der Modulation von Phosphodiesterasen. Zwei Gene - prkgI und prkgII- codieren für die cGK. Im kardiovaskulären System werden cGMP-Effekte im Wesentlichen durch die cGKI vermittelt, von der zwei Isozyme - cGKI und cGKI vorkommen. Wir haben verschiedene Mausmodelle mit globalen sowie zeitlich und räumlich kontrollierten Mutationen der cGKI etabliert. Wir konnten zeigen, dass die cGKI an der Regulation des Blutdruckes und an Gefäßremodelling-Prozessen bei Gefäßkrankheiten beteiligt ist. Untersuchungen zur Bedeutung der beiden Isozyme I und I, die beide z.B. in der glatten Gefäßmuskelzelle gemeinsam exprimiert werden, waren nicht möglich. Wir haben daher Mauslinien etabliert, die spezifisch im glatten Muskel entweder die cGKI oder die cGKI exprimieren. Mit dieser Strategie ist es uns gelungen Mauslinien zu generieren, in denen zahlreiche Defekte des glatten Muskels der globalen cGKI-Knockout Mäuse behoben wurden. Diese sogenannten Rescue-Mäuse leben im Unterschied zu den globalen cGKIKnockout Mäusen bis zu einem Jahr. Unter Verwendung dieser Mauslinien haben wir den postulierten positiven Effekt von cGKI auf die Herzhypertrophie untersucht. Von den untersuchten Mausmodellen, TAC, Isoprotrenol-, und Angiotensin II (AII)-Infusion zeigte cGKI nur in dem AII Modell einen positiven Effekt. Da die AII induzierte Herzhypertrophie mit der Expression von TRPC3/6 zusammenhängen soll, wollen wir die Bedeutung der cGKI-abhängigen Modulation von TRPC3/6 im Gefäßmuskel und Herz untersuchen.
DFG Programme
Research Units
