Vermeidung von Folgeschäden nach Gehirnläsionen – Innovative Polymersysteme zum Transport neuroprotektiver Substanzen und deren Immobilisierung an der Zellmembran

• Antragstellerin: Johanna Elter
• Fachliche Zuordnung: Polymermaterialien
• Förderung: Förderung von 2022 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 502192318

Ziel dieses Projektes ist es, Wirkstoffe zur Inhibierung des Enzyms GCPII (Glucose-Carboxypeptidase II) gezielt über die Blut-Hirn-Schranke zu transportieren.Derartige Wirkstoffe vermindern die Ausschüttung von Glutamat im Gehirn. Ein Überschuss an Glutamat in der Umgebung von Neuronen wird beispielsweise durch Hirnläsionen verursacht. Da dieser Überschuss an Glutamat zur Dauererregung der Neuronen und damit zu deren Schädigung und zum Zelltod führen kann, sind ziehen Hirnläsionen oft gravierende Sekundärschäden nach sich. Der Einsatz von GCPII-Inhibitoren könnte die Gehirnzellen schützen. Da das freie Inhibitormolekül nicht in der Lage ist, die Blut-Hirn-Schranke zu passieren, ist ein geeigneter Transporter notwendig, um dieses als Medikament einzusetzen.In diesem Projekt sollen dazu Polymer-stabilisierte Lipid-Nanopartikel, die das Inhibitormolekül an ihrer Oberfläche tragen, entwickelt werden. Diese Nanopartikel sind geeignet, körpereigene Lipoproteine zu mimen und die Blut-Hirn-Schranke zu durchqueren.Das erste Ziel ist die Synthese geeigneter Polymere mittels eines baukastenartigen Ansatzes: Zuerst werden kurze Polymerketten mit einem biokompatiblen Grundgerüst hergestellt. Die einzelnen Bausteine der Kette tragen Glucoseeinheiten. Aufgrund des hohen Energiebedarfs des Hirns können diese zu einem verbesserten Transport des Partikels über die Blut-Hirn-Schranke führen. Als Endgruppe der Fragmente wird der Inhibitor angebracht. Zwei bis zehn Ketten werden anschließend an ihrem verbleibenden Ende zu kurzen Polymerbürsten verknüpft. An einem Ende der Bürste sitzt ein fettlösliches "Ankermolekül".Das Polymer ist dadurch in der Lage, als Emulgator zu fungieren und Lipidtröpfchen in wässrigen Umgebungen zu stabilisieren. Die Kombination aus Lipidkern und funktionalisiertem Polymer bildet die gewünschten Transporterpartikel. Deren Größe sollte unter 100 nm liegen und kann über das Verhältnis der Menge an Lipid/Polymer gesteuert werden.Anschließend werden die hergestellten Lipid-Nanopartikel in biologischen Tests untersucht. Dazu wird die Biokompatibilität der Partikel, sowie deren Fähigkeit, das Enzym GCPII zu inhibieren, getestet. Da GCPII ein Enzym der Zellmembran ist, ist die Immobilisierung einzelner Polymerbürsten mittels des Ankermoleküls an der Zellmembran denkbar. Anschließend sollen zellkulturbasierte Modelle der Blut-Hirn-Schranke herangezogen werden, um zu untersuchen, ob die Partikel diese durchqueren können.Die Partikel werden den Ergebnissen entsprechend optimiert, um so gegen Ende des Projektes die vielversprechendsten Kandidaten für weitere Untersuchungen präsentieren zu können. Der Baukastenartige Aufbau der Partikel sollte es erlauben, optimierte Synthese- und Formulierungstechniken auf andere Projekte in der Nanomedizin zu übertragen. Damit leistet das Projekt einen Beitrag zur medikamentösen Behandlung von Gehirnläsionen, und entwickelt zeitgleich nützliche Synthese- und Formulierungsstrategien für vergleichbare Projekte.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Tschechische Republik
• Gastgeber: Dr. Martin Hrubý