Regulation des zellulären Glucosesensors ChREBP durch Prolinhydroxylasen und Hypoxie

• Antragsteller: Professor Michael Schupp, Ph.D., seit 1/2024
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 502067018

Die Leber fungiert als zentrale Schaltstelle des Kohlenhydrat- und Fettstoffwechsels. Eine abnorme Lipidakkumulation führt zu einer Lebersteatose, die zwar per se nicht pathologisch ist, aber häufig bei adipösen Patienten beobachtet wird und zu einer nichtalkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD) führen kann. Obwohl die zugrundeliegenden Ursachen für die pathologische Akkumulation von Leberlipiden multifaktoriell sein können, scheinen fehlregulierte zelluläre Zuckersensorik, de novo Lipogenese und Fettsäuredesaturierung an der Entstehung von NAFLD beteiligt zu sein. Wir haben kürzlich eine neue posttranslationale Modifikation (PTM) des Glucosemetaboliten- aktivierten Transkriptionsfaktors carbohydrate response element-binding protein (ChREBP) identifiziert, ein Protein, das die hepatische Genexpression von glykolytischen und lipogenen Signalwegen steuert. ChREBP ist an mehreren Prolinresten hydroxyliert, interagiert mit bekannten Prolinhydroxylasen, und eine Mutation dieser Prolinreste beeinträchtigt die Aktivierung von ChREBP durch Glucose in vitro. Daraus ergibt sich die Hypothese, dass die Prolinhydroxylierung von ChREBP an der Entwicklung von NAFLD beteiligt ist. Da Prolinhydroxylasen für ihre enzymatische Aktivität Sauerstoff benötigen, werden wir auch analysieren, ob ein niedriger Sauerstoffpartialdruck, der im Lebergewebe um die Vena centralis hepatis auftritt und mit zur charakteristischen Leberzonierung führt, die Expression und Aktivität von ChREBP über Veränderungen der Prolinhydroxylierung beeinflusst. Dafür definieren wir drei Ziele, um 1) neue hydroxylierte Prolinreste von ChREBP zu identifizieren und charakterisieren und zu analysieren, ob sie in der Fettleber dynamisch reguliert und in menschlichen Hepatozyten konserviert werden, 2) die molekularen Interaktionen von Sauerstoffsensorwegen und ChREBP aufzuklären, und 3) zu untersuchen, ob eine genetische Deletion oder pharmakologische Inhibierung von Prolinhydroxylasen bei Mäusen die ChREBP Zielwege und die Entwicklung einer Fettleber infolge diätetischer Maßnahmen beeinflusst. Dieses Projekt könnte neue therapeutische Strategien zur Bekämpfung von metabolischen Lebererkrankungen wie NAFLD identifizieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Ehemalige Antragstellerin: Dr. Sylvia Justina Wowro, bis 1/2024