In vivo Bedeutung des MAPK-Signalweg-Inhibitors SPRED - Charakterisierung der Funktion durch "knockout"-Modelle
Final Report Abstract
SPRED Proteine sind Inhibitoren des MAPK-Signalweges. Mit Hilfe unserer SPRED2 knockout-Mäuse identifizierten wir eine neue funktionelle Verbindung zwischen MAPK-Signalwegen und Regulierung der hormonellen Homöostase. SPRED2-/--Mäuse zeigten eine verdoppelte tägliche Wasseraufnahme, vermutlich bedingt durch deutlich erhöhte Serum-Osmolalität, was wiederum durch eine erhöhte Salzbelastung induziert war. SPRED2-/--Mäuse leiden an Polydisie, und Hydronephrose, gekennzeichnet durch Atrophie und Apoptose der renalen tubulären Zellen. Die Aldosteron-Spiegel waren in den KO-Mäusen verdoppelt, begleitet von einer höheren Aldosteron-Synthase-Expression in der Nebennierenrinde. Da die Angiotensin II-Werte in SPRED2-/--Mäusen halbiert waren, schlossen wir ein hoch-reguliertes Renin-Angiotensin-System als Grund für den Hyperaldosteronismus aus. Stattdessen wurden signifikant erhöhte Corticotropin-Releasing-Hormon (CRH), ACTH und Cortiosterone-Werte, verbunden mit zwanghaftem Putzen, nachgewiesen, was eine Hochregulation der Hypothalamus- Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA) in SPRED2-/--Mäusen nahelegte. Die HPA-Hormon-Überproduktion wurde durch eine signifikant erhöhte in vivo ERK-Phosphorylierung in Gehirn und erhöhten hypothalamischen CRH-mRNA-Spiegeln begleitet. So konnten wir zum ersten Mal zeigen, dass SPRED2-Mangel zu einer erhöhten MAPK-Aktivität und einer erhöhten CRH-Produktion im Hypothalamus führt und eine davon abhängige Hochregulation der HPA Hormonsekretion mit schweren Begleiterkrankungen bewirkt. Besonders die Assoziation der fehlenden MAPK-Inhibtion in den SPRED2-/--Mäusen mit der Aktivierung der HPA-Achse stieß auf überraschend großes öffentliches Interesse. So wurden im Anschluss an eine Pressemitteilung zur Publikation Ullrich et al., 2011 eine ganze Reihe von Artikeln in nicht-wissenschaftlichen Zeitschriften, Teletext und Internet-Plattformen publiziert, die unsere Resultate zum Thema hatten. Zusammenfassend konnten wir zeigen, dass SPRED2 in vivo ein Hauptregulator der HPA-Achse darstellt, dass SPRED2 die Produktion von CRH bis hin zur transkriptionellen Regulation kontrolliert und dass eine sehr hohe Wahrscheinlichkeit für eine direkte Interaktion von SPRED2 mit Tubulin besteht. Wir vermuten aufgrund älterer Daten, dass SPRED2 in die Regulation des Transports von Vesikeln entlang der mikrotubulären Fasern involiert ist. Diese Fragestellung wird aufgrund ihrer großen biologischen Relevanz weiter verfolgt.
Publications
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Getting a first clue about SPRED functions. Bioessays. 2007 Sep;29(9):897-907
Bundschu K, Walter U, Schuh K
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Cytoskeleton assembly at endothelial cell-cell contacts is regulated by alphaIIspectrin- VASP complexes. J Cell Biol. 2008 Jan 14;180(1):205-19
Benz PM, Blume C, Moebius J, Oschatz C, Schuh K, Sickmann A, Walter U, Feller SM, Renné T
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Differential VASP phosphorylation controls remodeling of the actin cytoskeleton. J Cell Sci. 2009 Nov 1;122(Pt 21):3954-65. Epub 2009 Oct 13
Benz PM, Blume C, Seifert S, Wilhelm S, Waschke J, Schuh K, Gertler F, Münzel T, Renné T
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Gene trap: knockout on the fast lane. Methods Mol Biol. 2009;561:145-59
Ullrich M, Schuh K
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Spred2 expression during mouse development.Dev Dyn. 2010 Nov;239(11):3072-85
Tuduce IL, Schuh K, Bundschu K
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Identification of Sprouty-related protein with EVH-1 domain (SPRED) 2 as a negative regulator of the Hypothalamic-Pituitary-Adrenal (HPA) axis. J Biol Chem. 2011 Jan 3
Ullrich M, Bundschu K, Benz PM, Abesser M, Freudinger R, Fischer T, Ullrich J, Renne T, Walter U, Schuh K
