Die Rolle des zentralen Nervensystems in peripheren Neuropathien: eine kritische Interaktion zwischen Mikroglia und Motoneuronen?

• Antragstellerin: Dr. Mar Bosch Queralt
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Entwicklungsneurobiologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 501294335

Die Charcot-Marie-Tooth-Krankheit Typ 1A (CMT1A) ist die häufigste vererbbare periphere Neuropathie, welche durch eine voranschreitende und unaufhaltsame Beeinträchtigung motorischer und sensorischer Funktionen gekennzeichnet ist. Diese krankhaften Veränderungen peripherer Nerven, welche durch eine Fehlfunktion der myelinbildenden Gliazellen (Schwann Zellen) ausgelöst werden, sind seit langem Gegenstand intensiver Forschung. Hingegen sind entsprechende Krankheitsmechanismen von CMT1A im Rückenmark noch weitestgehend unerforscht.Diesem Forschungsvorhaben liegt die Hypothese zugrunde, wonach ein ursprünglich glialer Defekt durch die Schädigung peripherer motorischer Fasern zu Funktionsstörungen in den zugehörigen Zellkörpern der Motorneuronen im ventralen Rückenmark führt. Insbesondere vermuten wir, dass erkrankte Motorneurone Veränderungen in molekularen Signalwegen aufweisen, die zu einer Aktivierung von Mikrogliazellen und Entzündungsprozessen führen, wodurch synaptische Verschaltung der Motorneurone im Rückenmark und letztendlich Muskelfunktionen beeinträchtigt werden. Diese Hypothese wird durch unsere Vorarbeiten in einem transgenen Mausmodel der CMT1A-Krankeit unterstützt, wonach bereits früh im Krankheitsverlauf stattfindende molekulare Veränderungen im ventralen Rückenmark auf eine Aktivierung von Mikrogliazellen hinweisen, deutlich bevor eine Degeneration von Motorneuronen stattfindet. Darüber hinaus fanden wir Hinweise auf eine direkte Interaktion zwischen Mikrogliazellen und Motorneuronen im Bereich cholinerger Synapsen (sog. C-boutons). In der postsynaptischen Umgebung der C-Boutons innerhalb der Motorneurone befinden sich charakteristische Ansammlungen des Signalmoleküls Neuregulin-1 (NRG1), wobei wir eine vermehrte Ansammlung von NRG1 im CMT1A-Mausmodell beobachtet haben. Dies deutet auf Veränderungen in der Expression, der proteolytischen Prozessierung oder dem Transport von NRG1 innerhalb erkrankter Motorneurone hin.Insgesamt unterstützen diese Befunde unsere Hypothese, wonach ein primär glialer Defekt im peripheren Nerven zu einer Veränderung molekularer Signale in erkrankten Motorneuronen führt, welche wiederum eine spezifische Reaktion lokaler Mikrogliazellen auslösen kann. Im Rahmen dieses Forschungsvorhabens wollen wir mit Hilfe transgener Mausmodelle und modernster molekularer, histologischer und mikroskopischer Verfahren (u.a. Einzelzell-RNA-Sequenzierung, Gewebeklärung, superauflösende Mikroskopie) die molekularen und zellulären Prozesse untersuchen, welche im Verlauf der CMT1A-Erkrankung eine pathologische Interaktion von Motorneuronen und Mikrogliazellen auslösen und zu einer fatalen Beeinträchtigung der Funktion spinaler Motorneuronen und des Bewegungsapparats führen können. Das Ziel dieser Forschung besteht in einem verbesserten Verständnis grundlegender Krankheitsmechanismen der CMT1A-Krankheit als wesentliche Voraussetzung für die Entwicklung wirkungsvollerer Therapieansätze für vererbbare periphere Neuropathien.

• DFG-Verfahren: WBP Stelle