Die Rolle des Komplementkontrollproteins (KCP) des Kaposi-Sarkom-assoziierten Herpesvirus in Zellmigration und Angiogenese

• Antragsteller: Professor Dr. Thomas Krey; Professor Dr. Abel Viejo-Borbolla
• Fachliche Zuordnung: Virologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 500627539

Nach Angaben der WHO sind derzeit sieben onkogene Viren für mehr als 20 % aller Tumore weltweit verantwortlich. Eines dieser Viren, das Kaposi-Sarkom-assoziierte Herpesvirus (KSHV), verursacht drei bösartige Erkrankungen: Kaposi-Sarkom (KS), „primary effusion lymphoma“ und „multicentric Castleman’s disease“. Das KS ist bei Patienten mit AIDS der häufigste Tumor in Afrika südlich der Sahara, und ein Risiko für Transplantatempfänger. KSHV-assoziierte Malignome, insbesondere KS, sind durch ein proinflammatorisches Infiltrat und Angiogenese gekennzeichnet. Trotz der Bedeutung dieses Virus für die Onkogenese gibt es keine spezifischen Behandlungen für KSHV. Darüber hinaus sind die molekularen Mechanismen, die zur Krankheit führen, und die Rolle spezifischer viraler Proteine bei der Krankheitsprogression nicht gut charakterisiert. Das KSHV Komplementkontrollprotein (KCP) ist ein Homolog der menschlichen Regulatoren der Komplementaktivierung, das vor allem den klassischen Komplementweg hemmt. Wir haben mit verschiedenen Ansätzen herausgefunden, dass KCP an „fibronectin leucine-rich repeat transmembrane proteins“ (FLRT) und Chemokine bindet, was darauf hindeutet, dass KCP während der KHSV Infektion andere Funktionen als die Komplementhemmung hat. FLRT1-3 sind Transmembranproteine vom Typ I, die an der Zelladhäsion, Zellmigration und Angiogenese beteiligt sind. Chemokine sind chemoattraktive Zytokine, die eine grundlegende Rolle bei der Leukozytenmigration, Angiogenese, Tumorentwicklung und Metastasierung spielen. Trotz der Unterschiede zwischen Chemokinen und FLRTs besteht eine Gemeinsamkeit darin, dass sie die Zellmigration und Angiogenese beeinflussen. Interessanterweise verstärkte die Bindung von KCP an Chemokine die Chemokin-vermittelte Zellmigration, was darauf hindeutet, dass KCP zur Leukozyteninfiltration beitragen und möglicherweise die angiogenen Eigenschaften von Chemokinen modulieren könnte. Unser Hauptziel ist es, die Hypothese zu untersuchen, dass eine Interaktion zwischen KCP, Chemokinen und FLRTs die Zellmigration und Angiogenese beeinflusst, zwei Kennzeichen von KS, die bei der Pathogenese eine Rolle spielen. Um dieses Ziel zu erreichen, werden wir Molekularbiologie, Biochemie, zellbasierte Funktionstests, Infektionsexperimente und Strukturanalysen kombinieren. Wir werden die Wechselwirkungen zwischen KCP, Chemokinen und FLRTs auf molekularer Ebene charakterisieren, indem wir Röntgenbeugungsanalysen von KCP-Komplexkristallen durchführen. Außerdem werden wir die funktionelle Bedeutung der Wechselwirkungen im Zusammenhang mit der KSHV-Infektion bestimmen. Insgesamt wird dieses Projekt die Rolle von KCP in der Pathogenese von KSHV aufklären und neue potenzielle Angriffspunkte für Interventionen liefern. Darüber hinaus werden die gewonnenen Erkenntnisse auf den Gebieten der Zellmigration und Angiogenese zu unserem Verständnis der virusvermittelten Onkogenese beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen