Epigenomische Stadien von Mikroglia als Treiber der Reparatur des zentralen Nervensystems beim Menschen

• Antragsteller: Dr. Leif Ludwig, seit 12/2022
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 500300783

Die zelluläre Regeneration des zentralen Nervensystems erfordert eine präzise räumliche und zeitliche Steuerung von Proliferation und Differenzierung neuraler Stamm- und Vorläuferzellen, um die geregelte Bildung neuer Zellen und deren korrekte Integration in die lokale Mikroumgebung zu gewährleisten. Schädigungen des menschlichen Zentralnervensystems führen häufig zu chronischen Behinderungen, die mit einer hohen persönlichen und wirtschaftlichen Belastung einhergehen. Die Hoffnung, diese Belastung zu verringern, liegt in der Entwicklung regenerativer Therapien, die darauf abzielen, die körpereigene Reparaturfähigkeit des Gehirns zu verbessern.Mikroglia bilden die gewebeansässigen Makrophagen im ZNS und sind ein wesentlicher Bestandteil der regenerativen Nischen, einschließlich der subventrikulären Zone. Ihre Aktivierungszustände reichen von einem degenerativen Phänotyp, der mit Zytotoxizität einhergeht, bis hin zu einem potenziell regenerativen Phänotyp, der die Reparatur des ZNS unterstützen kann. Trotz der klinischen Relevanz sind die Zusammenhänge, die die Diversifizierung der Mikrogliazustände und -funktionen im menschlichen ZNS steuern, noch weitgehend unbekannt.In früheren Arbeiten haben wir die Funktion verschiedener Mikroglia-Phänotypen bezüglich Reparatur und Degeneration untersucht. Wir haben gezeigt, dass Mikroglia aus der subventrikulären Zone einen regenerativen Phänotyp annehmen können, der die endogene Reparatur von Oligodendrozyten und die Remyelinisierung kontrolliert. Wir haben außerdem Galektin-1 als einen entscheidenden Faktor für die Transformation von degenerativer in regeneratiave Mikroglia identifiziert. Die Anfälligkeit der Mikroglia für eine solche Transformation hängt jedoch von unterschiedlichen Glykosylierungssignaturen auf der Zelloberfläche von Mikroglia ab welche deren Interaktion mit der lokalen Umgebung, einschließlich der extrazellulären Matrix, steuern. Die kontextuellen Determinanten und die molekulare Regulierung des Mikroglia-Stadien im menschlichen Gehirn sind jedoch noch weitgehend unbekannt. Einzelzell-transkiptom und – proteom Studien haben wertvolle Einblicke in die Mikroglia-Heterogenität ermöglicht, können jedoch nicht die epigenetische, glykomische und funktionelle Heterogenität erfassen.Um diese Wissenslücke zu schließen, möchten wir die offene Chromatinlandschaften von Mikroglia auf Einzelzellebene regional und kontextabhängig zu charakterisieren, wobei wir uns auf die subventrikuläre Zone und den frontalen Kortex von Menschen mit ALS, MS und nicht-dementen Kontrollpersonen fokussieren. Auf mechanistischer Ebene werden wir untersuchen, wie die Interaktion zwischen extrazellulärer Matrix und Mikroglia-Glykom den epigenomischen Zustand und die Funktion von Mikroglia beeinflusst, indem wir aus Patienten gewonnene Hirn-scaffolds für die Kultivierung von iPSC-Mikroglia erzeugen und mit funktionellen Untersuchung mittels hochauflösender Mikroskopie und maschineller Datenanalyse verbinden.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 2395: Lokale und periphere Faktoren der mikroglialen Vielfalt und Funktion
• Mitverantwortliche: Professor Dr. Dieter Beule; Dr. Helena Radbruch
• Ehemalige Antragstellerin: Dr. Sarah C Staroßom, bis 12/2022