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Projekt
Rolle aktivierter Mikroglia für die Umstruktierung neuronaler Netzwerke nach Atemwegsinfektionen
Antragstellerinnen / Antragsteller
Dr. Shirin Hosseini; Professor Dr. Martin Korte
Fachliche Zuordnung
Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems
Förderung
Förderung seit 2022
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 500260735
Verschiedene Umweltfaktoren, darunter Virusinfektionen, modulieren die Mikrogliafunktion, was zu Synapsenverlust und ZNS-Funktionsstörungen führen kann. Die komplexe Aktivierung von Mikroglia, ausgelöst durch eine ZNS-Infektion oder eine starke periphere Immunstimulation, erfordert in der Gesamtschau periphere und lokale Signale. Bei neuroinflammatorischen Prozessen können Mikroglia zusammen mit eindringenden peripheren Immunzellenden Synapsenverlust fördern. Inwieweit eine Virusinfektion auch die Mikroglia-Diversität beeinflusst, was zu Synapsenabbau durch spezialisierte Mikroglia führen könnte, ist unklar. Bei neurotrope Virusinfektionen wird die Hypothese verfolgt, dass aktivierte Mikroglia Synapsen über einen Interferon-abhängigen Mechanismus und/oder Komplementkomponenten abbauen. Wir konnten bereits zeigen, dass eine anhaltende Mikroglia-Aktivierung nach Infektion mit dem Influenza-A-Virus (IAV) - sowohl mit nicht-neurotropen als auch mit neurotropen Stämmen - mit Synapsenverlust, beeinträchtigter synaptischer Plastizität, kognitivem Verfall und lokaler Sekretion von IFN-γ und CCL2 im Hippocampus korreliert ist, was bei älteren Mäusen zudem langanhaltend ist. Welche peripheren und zentralen Signale das synaptische Pruning durch Mikroglia während einer IAV-Infektion auslösen, bleibt zu klären. Von anderen Viren ist bekannt, dass sie das Zusammenspiel zwischen Mikroglia und IFN-γ-produzierenden T-Zellen als Auslöser der Phagozytose neuronaler Synapsen dysregulieren, was zu kognitiven Beeinträchtigungen führt. Daher soll im ersten Teil dieses Antrags die mögliche Rolle von T-Zellen als periphere Triebkräfte des synaptischen Prunings durch Mikroglia über lokale IFN-γ-Signale und die CCL2-Expression als lokale Hinweisreize, die Mikroglia zu bestimmten Synapsen rekrutieren, untersucht werden. Während sich Studien über Mikroglia-vermitteltes synaptisches Pruning bisher auf erregende Synapsen konzentrierten, wurde kürzlich eine spezifische GABA-empfindliche Mikroglia-Population identifiziert, die während der postnatalen Entwicklung für das Pruning hemmender Synapsen verantwortlich ist. Eine Dysbalance im Erregungs-/Hemmungsverhältnis kann bei Patienten nach verschiedenen Grippeausbrüchen zu Krampfanfällen und Beeinträchtigung der kognitiven Leistung führen. Daher werden wir im zweiten Teil die Auswirkungen einer IAV-Infektion auf die funktionelle Vielfalt der Mikroglia untersuchen, die möglicherweise zu einem selektiven Abbau von erregenden (Glutamat-empfangenden Mikroglia) oder hemmenden (GABA-empfangenden Mikroglia) Synapsen beitragen könnte (mögliches E/I-Ungleichgewicht). Das Verständnis der Grundlagen der IAV-induzierten Mikroglia-Diversität soll mit Hilfe eines humanisierten 3D-Kultursystems weiter ausgebaut werden, um letztendlich auch tiefere Einblicke in die Ätiologie vieler neurologischer Erkrankungen zu gewinnen, die durch Atemwegserkrankungen begünstigt werden könnten, um so neue therapeutische Strategien zu entwickeln.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
