Identifizierung und funktionelle Charakterisierung neuer monogenetischer Ursachen für Spina Bifida

• Antragstellerin: Dr. Caroline Kolvenbach
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin ; Humangenetik
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 499462148

Neuralrohrdefekte sind die häufigste Fehlbildung des Zentralnervensystems mit einer Inzidenz von 1 in 1.000 Geburten und der zweithäufigste Geburtsfehler. Sie treten zwischen der 3. und 4. Schwangerschaftswoche auf, wenn es zu einem unvollständigen Verschluss des embryonalen Neuralrohrs und der Wirbelbögen kommt, in der Regel am kaudalen oder kranialen Ende. Spaltungen am kaudalen Ende sind häufiger und werden als Spina bifida (SB) bezeichnet. Die Therapie erfordert meist ein multidisziplinäres Team aus Pädiatern, Nephrologen, Urologen, Neurologen, (Neuro-)Chirurgen, Orthopäden, Physiotherapeuten und Psychologen. Die Ätiologie der SB ist noch nicht ausreichend geklärt. Frühere Studien deuten darauf hin, dass SB durch eine Kombination von genetischen und nicht-genetischen Faktoren ausgelöst wird. Zu den nicht-genetischen Faktoren gehören möglicherweise Ernährungsfaktoren wie Folsäuremangel. Mehrere Hinweise deuten darauf hin, dass SB sogar monogenetisch bedingt sein kann, und bisher konnten vermutlich pathogene Varianten in einigen wenigen Kandidatengenen identifiziert werden. Hier möchte ich mich auf die Analyse der erst kürzlich identifizierten neuen Kandidatengene MTMR8, ATG2B und PIK3R4 konzentrieren, die alle am Prozess der Autophagie beteiligt sind. Sie scheinen besonders vielversprechende neue Kandidatengene zu sein, da zuvor Mutationen in anderen Genen identifiziert wurden, die Autophagie bei Patienten mit SB beeinflussen. Mein Ziel ist es, die funktionelle Rolle dieser drei Kandidatengene zu entschlüsseln. Außerdem plane ich, die Auswirkungen der identifizierten Mutationen auf die Autophagie, und ihre Rolle bei der Pathogenese von SB mit Hilfe von Zellkulturexperimenten und einem CRISPR/Cas9-Ansatz im Zebrafischmodell zu untersuchen. Ich werde auch nach neuen Genen suchen, die an der Pathophysiologie der SB beteiligt sind, und zwar in zusätzlichen Exome-Daten, die dem Hildebrandt-Labor zur Verfügung stehen. Zusammenfassend erwarte ich, dass meine Ergebnisse zu einem besseren Verständnis der Pathophysiologie der SB und möglicherweise ihrer häufigen Begleiterkrankungen wie Blasen- und Nierenstörungen führen werden.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Friedhelm Hildebrandt