Bestimmung der Basissignalwege von Glioblastoma Zellzuständen

• Antragsteller: Gaetano Gargiulo, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 498514611

Glioblastoma ist ein tödlicher Hirntumor ohne eine bekannte wirksame Therapiemöglichkeit. Primäre Tumore manifestieren sich als eine heterogene Mischung von Zellen verschiedenster Identitäten und Zustände. Strategien um Zustands-spezifische Schwachstellen zur gezielten Auslöschung von Glioblastoma Tumorzellen auszunutzen wurden zwar bereits vorgeschlagen, jedoch nicht umgesetzt, da es unter anderem am Verständnis der Bedeutung von individuellen Zuständen für die Zellhomöostase und Therapieansprechen mangelt. Der mesenchymale Subtyp zählt zu den aggressivsten der identifizierten Glioblastoma Zellzustände, ist nicht mit der normalen Gehirnzellhierarchie verknüpft und tritt am häufigsten bei Patienten mit wiederkehrendem Tumor nach Standardbehandlung auf. Dies liefert Hinweise darauf, dass der mesenchymale Zustand eine adaptive Komponente besitzt. Im vorliegenden Forschungsantrag zielen wir darauf ab den Entwicklungsbiologischen Ursprung der Glioblastoma Zellzustände zu untersuchen und – im Hinblick auf extrinsische Faktoren – die Abhängigkeit einer mesenchymalen Spezifizierung von metabolischen Signalwegen zu erforschen. Wir planen mit Hilfe unseres kürzlich entwickelten synthetic genetic tracing Konzepts den Ursprung der Tumorzellzustände im Rahmen der murinen Embryonalentwicklung zurückzuverfolgen um Entwicklungsbiologische Stadien mit Zellzuständen auf Genexpressionsebene verknüpfen zu können. Weiterhin wollen wir die von speziellen Zellen des angeborenen Immunsystems ausgelösten metabolischen Veränderungen in Glioblastoma-initiierenden Zellen kartographieren um zu verstehen wie die extrinsische Regulierung des Lipidstoffwechsels die Glioblastoma Zellzustände beeinflussen kann. Die Rolle einzelner Rezeptortyrosinkinasen und Transkriptionsfaktoren bei der Initiierung und Aufrechterhaltung der Glioblastoma-Identität wurde bereits ausführlich beschrieben. Wie genau diese Komponenten jedoch mit dem zellulären Ursprung und der Stoffwechselanpassung, die dem Tumorwachstum zugrunde liegen verknüpft sind, bleibt unerforscht. Dieser Forschungsantrag widmet sich der Fundamentalbiologischen Frage nach der molekularen Grundlage der Glioblastoma Zellzustände, welche den Weg hin zur Identifizierung Zustands-spezifischer Schwachstellen ebnen wird.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen