Untersuchung von zelltypspezifischen Defekten in der Protein-Qualitätskontrolle innerhalb des genetischen Spektrums von Morbus Parkinson

• Antragstellerin: Dr. Eliana Nachman
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung in 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 498250768

Morbus Parkinson (PD) ist die zweithäufigste progressive neurodegenerative Erkrankung. Es gibt derzeit keine Heilung, lediglich temporäre symptomatische Behandlungen der motorischen Symptome stehen zur Verfügung. Um PD frühestmöglich zu bekämpfen und das Fortschreiten zu verlangsamen, benötigen wir innovative Therapien, die die ersten, nicht-motorischen Symptome stoppen, die dem neuronalen Zelltod vorausgehen. Leider wird dies durch mangelnde Kenntnis der Ursachen früher neuronaler Defekte erschwert.Im Rahmen dieses Projekts werde ich diese Wissenslücke schließen und dabei wichtige Erkenntnisse über die molekularen Signalwege gewinnen, die früh bei PD betroffen sind.Über 20 Gene wurden mit familiärem PD in Verbindung gebracht. Die meisten "PD Gene" sind an verschiedenen Aspekten der Protein-Qualitätskontrolle beteiligt. Es bleibt aber unklar, wie sich die unterschiedlichen molekularen Defekte letztlich in überlappenden Pathologien manifestieren.Drosophila ist ein exzellentes Modell zur Untersuchung neurodegenerativer Erkrankungen, da 70% der humanen Krankheitsgene konserviert sind und Schlüsselmerkmale von PD rekapituliert werden, inkl. früher Symptome wie Schlafstörungen und beeinträchtigtem Geruchssinn.Interessanterweise treten bei einigen PD Fliegenmodellen in denselben Zelltypen im Gehirn junger Tiere ähnliche Transkriptom-Veränderungen auf. Diese deregulierten Gene betreffen überwiegend die Proteinhomöostase. Die neuronale Dysfunktion in den am stärksten betroffenen Zelltypen kann durch erhöhten Protein-Turnover in Synapsen behoben werden.Ich vermute daher, dass die pathogenen PD Varianten alle in einen zentralen Hub konvergieren, der die Protein-Qualitätskontrolle stört, was zur neuronalen Dysfunktion im frühen Krankheitsverlauf beiträgt.Im vorgeschlagenen Projekt werde ich diese Hypothese prüfen, indem ich eine einzigartige Drosophila-Sammlung aller bekannter PD Mutationen nutze. Ich werde untersuchen, wie PD Mutationen die Proteinhomöostase sowohl global wie auch lokal an Synapsen beeinflussen. Durch die Kombination von Fliegengenetik und biochemischen Assays mit modernster Einzelzell-RNA-Sequenzierung werde ich gemeinsame Vulnerabilitätswege aufdecken. Anschließend werde ich die identifizierten Knotenpunkte und Mechanismen in Neuronen aus induzierten pluripotenten Stammzellen von PD Patienten validieren.So werde ich die gemeinsamen Faktoren der zelltypspezifischen Vulnerabilität identifizieren, die in der frühen Krankheitsphase über das gesamte genetische PD Spektrum hinweg dereguliert sind. Durch die Untersuchung der molekularen Mechanismen, die familiärem PD zugrunde liegen, werde ich auch neue Erkenntnisse über die Ätiologie von sporadischem PD gewinnen.Bei Erfolg wird dieses Projekt 3 wichtige Ergebnisse liefern: 1. innovative therapeutische Targets zur Modifikation des Krankheitsverlaufs. 2. aufdecken, wie Proteinhomöostase die synaptische Funktion aufrechterhält 3. beantworten, warum dieser Prozess früh in PD gestört ist.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Belgien
• Gastgeber: Professor Patrik Verstreken, Ph.D.