Untersuchung von DNA-Methylierungsänderungen, die beim Übergang von Melanozyten zu verschiedenen melanozytären Läsionen der Haut und der Uvea auftreten.

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Klaus Georg Griewank; Dr. Michael Zeschnigk
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie ; Augenheilkunde ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 497791196

Es wird davon ausgegangen, dass Melanome aus melanozytären Vorläuferzellen infolge von (meist) somatischen Mutationen entstehen. Bemerkenswerterweise sind Melanome, die in verschiedenen Geweben (z.B. Haut oder Auge) entstehen nicht nur klinisch unterschiedlich sondern sind auch durch verschiedene Mutationsmuster gekennzeichnet wodurch sie verschiedene Tumorentitäten darstellen. Wir gehen davon aus, dass die melanozytären Vorstufen in der Haut und der Aderhaut bereits unterschiedliche Zelltypen sind und sich somit durch charakteristische DNA-Methylierungsmuster unterscheiden. Nävi können aus Melanozyten hervorgehen und tragen häufig bereits einige der für den jeweiligen Melanomtyp charakteristischen onkogenen Mutationen (GNAQ/11 oder BRAF). Sie werden daher als gutartige Zwischenstadien in der Karzinogenese des uvealen (UM) und kutanen Melanoms (CM) betrachtet. Die Art und das Ausmaß des Unterschieds zwischen Melanozyten und Nävi der Haut und des Auges sind bisher nicht gut verstanden. Wir wollen daher eine genomweite DNA-Methylierungsanalyse von autosomalen CpGs in Melanozyten, Nävi, primären Melanomen und Metastasen sowohl der kutanen als auch der uvealen melanozytären Linien bestimmen. Die Methylierungsanalyse wird auf der Ebene einzelner CpGs mittels EM-Sequenzierung durchgeführt. Mit Hilfe etablierter Algorithmen werden wir Regionen, die dynamische gewebe- oder stadienabhängige Methylierungsunterschiede aufweisen, identifizieren. Durch den Vergleich der Methylierungsmuster von Melanozyten der Haut und des Auges wollen wir herausfinden, ob und in welchen Aspekten sich Melanozyten in Haut und Aderhaut unterscheiden. Da große Teile des Methylierungsmuster der Ursprungszelle in Tumoren erhalten sind, ist davon auszugehen, dass diese Unterschiede auch bei primären Tumoren vorhanden sind und somit zum Unterschied beider Tumorentitäten beitragen. Darüber hinaus wollen wir epigenetische Marker (differenziel methylierte Regionen (DMRs)) bestimmen, die eine Unterscheidung zwischen Nävi und den Primärtumoren ermöglichen, die keine klassischen onkogenen Mutationen aufweisen (dreifach negative CM und einige UM mit Disomie 3). Diese Tumoren sind anhand genetischer, histologischer oder klinischer Marker nicht immer zuverlässig von Nävi zu unterschieden. Da sowohl Aderhaut- als auch Hautmelanommetastasen keine metastasenspezifischen Mutationen aufweisen, werden wir untersuchen, ob bestimmte epigenetische Veränderungen zusätzlich zu denen, die bereits bei primären Melanomen gefunden wurden, mit der Metastasenbildung in Verbindung stehen und ob diese Veränderungen und somit die Mechanismen der Metastasierung bei Augen- und Hautmelanomen Ähnlichkeiten aufweisen. Die funktionelle Bedeutung der Gene, die mit den identifizierten Methylierungsveränderungen assoziiert sind, kann Aufschluss über die Mechanismen geben, die an der Melanomentwicklung beteiligt sind.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortliche: Professor Dr. Bernhard Horsthemke; Professor Dr. Johannes Köster