Entdeckung neuer Ursachen und Modifier der amyotrophen Lateralsklerose durch nukleäre und mitochondriale Ganzgenomsequenzierung

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Julian Großkreutz; Professorin Dr. Christine Klein; Professor Dr. Malte Spielmann, seit 12/2023; Professor Dr. Jochen Weishaupt; Dr. Ana Westenberger
• Fachliche Zuordnung: Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie ; Humangenetik
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 497776994

Die amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist die häufigste Form der Motoneuronerkrankung im Erwachsenenalter. Sie zeichnet sich durch ein rasches Fortschreiten, einen voraussehbaren Anstieg der Patientenzahlen sowie eine genetische und klinische Heterogenität aus (Erkrankungsalter, Stelle des Krankheitsbeginns, Aggressivität und Ausbreitung der Krankheit usw.). Trotz der hohen Erblichkeit der ALS lässt sich nur bei < 15 % aller Patienten eine monogene Ätiologie nachweisen, was darauf hindeutet, dass ein beträchtlicher Teil der ALS-Krankheitsgene und -mutationen noch nicht identifiziert ist. Die Wahrscheinlichkeit, bei sporadisch auftretenden ALS-Patienten eine genetische Ursache der Krankheit zu finden, korreliert mit dem Vorhandensein extremer Phänotypen - z. B. einem außergewöhnlich frühen Ausbruch oder einer sehr aggressiven oder milden Erkrankung. Schließlich wurde festgestellt, dass neben genetischen Faktoren im nukleären Genom auch Veränderungen im mitochondrialen (mt) Genom (z. B. Veränderungen in der mtDNA-Mutationslast) die klinische Ausprägung oder Penetranz bei anderen neurodegenerativen Erkrankungen beeinflussen, was bei der ALS jedoch bisher nicht untersucht wurde. Die beobachtete klinische Variabilität der ALS lässt sich zumindest teilweise durch einige bisher bekannte, jedoch auch derzeit unbekannte genetische Ursachen, Risikofaktoren und Krankheitsmodifikatoren erklären, von denen jeder ein potenzielles therapeutisches Target darstellt und aktuelle und zukünftige klinische Entscheidungen beeinflussen kann. Das übergeordnete Ziel dieses Antrags ist es, neue genetische Ursachen und Modifikatoren der ALS durch Sequenzierung des nukleären und mitochondrialen Genoms in großen und klinisch gut charakterisierten Kohorten von ALS-Patienten mit Hilfe von drei komplementären Ansätzen aufzudecken. Im Rahmen von Ziel 1 werden wir nach (neuen) genetischen Ursachen der ALS suchen, indem wir eine Ganzgenomsequenzierung (WGS) in drei großen ALS-Kohorten mit jeweils 200 Patienten durchführen, die ein sehr frühes Erkrankungsalter oder einen extrem schnellen bzw. einen extrem langsamen Krankheitsverlauf aufweisen. In Ziel 2 werden wir die WGS-Datensätze von Patienten mit extremen klinischen Manifestationen aus Ziel 1 nutzen, um genetische Faktoren zu identifizieren, die die Penetranz und/oder die phänotypische Ausprägung der ALS beeinflussen. In Ziel 3 schließlich wollen wir die mtDNA von 200 Patienten durch ultratiefe Sequenzierung untersuchen, um festzustellen, ob Veränderungen in der mtDNA-Mutationslast das Alter beim Ausbruch und die Progression der ALS beeinflussen. Die Antragsteller verfügen über umfassende und sich ergänzende Fachkenntnisse in den Bereichen klinische Genetik, Genomik und groß angelegter Datenanalyse, sowie über eine umfangreiche und einzigartige Biobank.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Ehemalige Antragstellerin: Professorin Dr. Jeanette Erdmann, bis 11/2023 (†)