Epigenetisches Altern von Nervenzellen als Grundlage des altersabhängigen Verlusts kognitiver Fähigkeiten

• Antragsteller: Professor Dr. Tomohisa Toda, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Kognitive, systemische und Verhaltensneurobiologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 497658532

Das Ziel dieses Antrags ist es, ein umfassendes Verständnis epigenetischen Alterns in einem isolierten Nervenzelltyp aus dem Hippokampus zu erarbeiten und die kausale Rolle der epigenetischen Veränderungen für das Altern zu testen. Das Gehirn besteht aus einer Vielzalhl verschiedener Nervenzelltypen, und diese neuronale Diversität unterliegt der komplexen Funktion des Gehirns. Da die meisten Nervenzellen im Säugetiergehirn nicht ersetzbar sind, müssen sie ihre spezifische Identität und Funktion für die gesamte Lebensspanne erhalten. Allerdings nehmen mit dem Alter kognitive Fähigkeiten stark ab und das Risiko für neurodegenerative Erkrankungen steigt. Um in der Lage zu sein, Gehirnaltern aufzuhalten und zu behandeln, benötigen wir ein umfassendes Verständnis der Mechanismen welche die neuronale Alterung verursachen. Veränderungen in der epigenetischen Regulation wurden als Ursache für die Nervenzellalterung vorgeschlagen, und wir haben kürzlich gezeigt, dass sich das Zellkernprotein Lamin B1 und die DNA Methylierung während des Nervenzellalterns im Hippokampus verändern. Allerdings gibt es noch kein umfassendes Verständnis der Rolle epigenetischer Veränderungen während des Nervenzellalterns, da vorhergehenden Studien die nötige neuronale Spezifität fehlte und sie die funktionelle Interaktion zwischen den epigenetischen Markierungen sowie deren kausale Rolle für Nervenzellfunktion und Kognition nicht untersuchten. In dem vorliegenden Antrag werden wir diese Limitationen überkommen, und ein umfassendes Vertändnis funktioneller epigenetischer Veränderungen während der Nervenzellalterung erstellen. Unsere spezifischen Ziele sind i) eine tiefe Charakterisierung Genom-weiter altersabhängiger epigenetischer Veränderungen in einem aufgereinigtem Nervenzelltyp durchzuführen, ii) die funktionelle Interaktion zwischen verschiedenen epigenetischen Markierungen aufzudecken, und iii) die kausale Rolle epigenetischer Veränderungen für den altersabhängigen Verlust der Nervenzellfunktion und kognitiven Fähigkeiten zu testen. Unsere Ergebnisse werden die fundamentale Grundlage funktioneller epigenetischer Interaktionen liefern, welche dem Verlust von Nervenzellfunktion und Kognition während des Alterns zugrunde liegen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen