Integrierte Multi-Omics Einzel-Zell-Charakterisierung bei Individuen mit klonaler Hämatopoese

• Antragsteller: Professor Dr. Frederik Damm; Dr. Leif Ludwig
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 497580500

Das Vorkommen von Leukämie-assoziierten Mutationen im Blut älterer Menschen ohne Hinweis für eine maligne Erkrankung des blutbildenden Systems wird als klonale Hämatopoese (KH) bezeichnet. KH tritt in 20-30% der älteren Bevölkerung auf und ist mit einem erhöhten Risiko für hämatologische Neoplasien, kardiovaskulären Erkrankungen und erhöhter Gesamtmortalität assoziiert. KH-assoziierte Mutationen nehmen ihren Ursprung in hämatopoetischen Stammzellen (HSCs) und sind nicht zufällig über das humane Genom verteilt, sondern treten in über 90% der Fälle in Genen der epigenetischen Regulation (DNMT3A, TET2, ASXL1), nachrangig des Spliceosoms (SF3B1, SRSF2, U2AF1) und der DNA-Reparatur (TP53, PPM1D) auf. Diese Mutationen verschaffen den mutierten HSCs einen kompetitiven Vorteil mit erhöhtem Selbst-Erneuerungspotential. Über die Zeit expandieren die mutierten HSCs präferentiell und formen so einen genetisch definierten Pool an Blutzellen, die alle dieselbe Mutation tragen. Funktionelle Studien unterstreichen die Vielfältigkeit der Effekte der KH-Mutationen und deuten auf überschießende Entzündungsreaktionen als entscheidende Gemeinsamkeit bei der Entstehung von Malignomen und kardiovaskulären Erkrankungen hin. Es ist somit von einem sich selbst-erhaltenden Circulus vitiosus zwischen chronischer Inflammation und klonaler Expansion als Ursache und Resultat der KH auszugehen. Heutzutage bleiben jedoch die unterschiedlichen Faktoren, die die ausgeprägte Heterogenität der KH-assoziierten Erkrankungen bedingen, nur unzureichend definiert – insbesondere in Anbetracht der Tatsache, dass die überwiegende Mehrheit der von KH betroffenen Individuen über Jahre hinweg gesund bleibt. Das fehlende Wissen zu Faktoren, die eine präzise Abschätzung des individuellen Krankheitsverlaufs ermöglichen und/ oder als therapeutisches Ziel verwendet werden können, stellt ein wichtiges Problem und Limitation der modernen Präzionsmedizin dar. Um neue Wege bei dieser Herausforderung zu erforschen, möchten wir die Beteiligung verschiedener zellulärer Ebenen, insbesondere genetische und nicht-genetische Faktoren ergründen, die an der Entstehung von KH-assoziierten Erkrankungen beteiligt sind. Hierfür werden wir eine umfassende, “multi-omics” basierte Einzel-Zell-Charakterisierung in Verbindung mit Mutations-basierten Klonalitätsanalysen durchführen, um “cellular states” und prädiktive Biomarker zu ermitteln, die mit bestimmten klinischen Phänotypen der KH assoziieren. Dabei sollen folgende spezifischen Fragen beantwortet werden: (i) wie beeinflusst eine KH-Mutation das Transktiptom in Abhängigkeit der zellulären Entität? (ii) zeigen Individuen mit KH veränderte Chromatinzugänglichkeit und lassen sich die KH-Klone anhand von zusätzlichen mitochondrialen Mutationen diversifizieren? (iii) Können sich verschiedene genomische und nicht-genomische Zustände im Stammzellkompartiment bei Patienten mit KH nachweisen und unterscheiden diese sich in Abhängigkeit der zu Grunde liegenden Erkrankungen?

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen