Cysteine-rich with EGF-like domains 2 – Exodose und Angiogenese nach Herzinfarkt

• Antragsteller: Professor Dr. Kai Christoph Wollert
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 496187875

Beim Herzinfarkt kommt es zu einer massiven Schädigung der koronaren Mikrozirkulation mit vaskulärer Rarefizierung und Desintegration. Binnen weniger Tage entsteht im Infarktareal ein neues Gefäßsystem, welches hilft das Ausmaß der Narbenbildung und des linksventrikulären Remodellings zu begrenzen. Das endoplasmatische Retikulum (ER) spielt eine zentrale Rolle bei der Faltung, posttranslationalen Modifikation und Sekretion vieler autokrin und parakrin wirkender Angiogenesefaktoren. Ischämie-Reperfusion und die gesteigerte sekretorische Aktivität nach Infarkt können die ER Homöostase jedoch überfordern (ER Stress). Die Bindung an KDEL-Rezeptoren entscheidet darüber, ob Proteine im ER/Golgi System retiniert oder sezerniert werden. So besitzen viele ER-residente Chaperone ein klassisches, C-terminales Lys-Asp-Glu-Leu (KDEL) ER Retentionssignal. Wachstumsfaktoren, denen dieses Motiv fehlt, werden sezerniert. Proteine mit schwachem ER Retentionssignal werden hingegen unter basalen Bedingungen im ER retiniert und bevorzugt unter ER Stress sezerniert (Exodose). Wir denken, dass Exodose einen Mechanismus darstellt, Angiogenese gezielt im Infarktareal zu stimulieren. Wir haben eine single endothelial cell RNA-sequencing-basierte, bioinformatische Sekretomanalyse im Infarktareal von Mäusen durchgeführt, um bislang unbekannte, von ER gestressten Endothelzellen exprimierte Wachstumsfaktoren zu entdecken. Wir haben so Cysteine-rich with EGF-like domains 2 identifiziert. CRELD2 besitzt ein schwaches ER Retentionssignal (REDL) und wird unter ER Stress stark induziert. Basierend auf vorläufigen Daten postulieren wir, dass Endothelzellen CRELD2 im Infarkt über Exodose freisetzen, um autokrin Angiogenese und Wundheilung zu stimulieren. Beide Hypothesen wollen wir in unserem Projekt untersuchen. Wir planen die Expression und Sekretion von CRELD2 in Mäusen und Menschen mit Herzinfarkt messen. Wir möchten Angiogenese und Wundheilung nach Infarkt in global bzw. konditional Creld2-defizienten Mäusen untersuchen. Wir wollen definieren, ob CRELD2 im Infarkt als ER-residentes und/oder sezerniertes Protein wirkt und wollen das therapeutische Potenzial von rekombinantem CRELD2 nach Herzinfarkt analysieren. Schließlich planen wir den von uns vermuteten CRELD2-Zelloberflächenrezeptor in Endothelzellen zu identifizieren und nachgeschaltete Veränderungen im Phosphoproteom zu charakterisieren. Unser Projekt soll am Beispiel von CRELD2 Exodose als wichtigen Stimulus der Angiogenese und Wundheilung nach Infarkt etablieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen