Mechanismen und therapeutischer Nutzen der pulmonalen Lymphangiogenese in einem Mausmodell des beatmungsinduzierten Lungenschadens

• Antragsteller: Professor Dr. Roland Francis
• Fachliche Zuordnung: Anästhesiologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 495915153

In Deutschland benötigen ca. 400.000 Menschen pro Jahr eine künstliche Beatmung auf der Intensivstation. Hierbei ist der beatmungsinduzierte Lungenschaden (ventilator-induced lung injury: VILI) eine häufige Komplikation mit einer hohen Letalität. Strategien zur Vermeidung oder Behandlung eines VILI sind limitiert und zielen vorwiegend auf die Reduktion mechanischer Kräfte ab, um eine konsekutive Inflammation (Biotrauma) zu vermeiden. Das durch mechanische Kräfte ausgelöste Gewebetrauma, sowie das damit einhergehende Biotrauma bilden die Grundlage für das VILI-typische Lungenödem, welches den pulmonalen Gasaustausch beeinträchtigt und zu einer lebensbedrohlichen Hypoxämie und Hyperkapnie führen kann. Ein Lungenödem entsteht durch ein Ungleichgewicht von In- und Efflux interstitieller und alveolärer Flüssigkeit. In diesem Zusammenhang stellt die Transportkapazität des Lymphgefäßsystems eine wichtige pathophysiologische Regelgröße des pulmonalen Flüssigkeitsgleichgewichts dar. Das Lymphgefäßsystem fördert zudem den Efflux von Leukozyten vom Ort der Inflammation zu den drainierenden Lymphknoten. Hinzu kommt, dass Lymphgefäße mit LYVE-1 Hyaluronsäure-Rezeptoren ausgestattet sind, welche proinflammatorische Hyaluronsäure-Fragmente (HAF) aus dem Interstitium entfernen. Unsere vorläufigen Untersuchungsergebnisse zeigen, dass maschinelle Beatmung das Lymphgefäßsystem aktivieren und Lymphangiogenese induzieren kann. Dies führt uns zu dem neuartigen Konzept einer lymphatischen Angebots- und Bedarfs- Imbalance beim VILI, bei der die Ödembildung, der inflammatorische Zellinflux und die Bildung von HAF die Transportkapazität des Lymphgefäßsystems übersteigen. Daher postulieren wir, dass das pulmonale Lymphgefäßsystem eine entscheidende Rolle für die Entstehung und Resolution des VILI übernimmt. Wir stellen die Hypothese auf, dass die Transportkapazität des Lymphgefäßsystems durch pharmakologische Stimulation gesteigert werden kann, um dem während maschineller Beatmung erhöhten Bedarf für Efflux von Flüssigkeit, Entzündungszellen und HAF besser zu entsprechen. Daher werden wir die physiologische Bedeutung des Lymphgefäßsystems während maschineller Beatmung untersuchen, um Mechanismen der Lymphangiogenese zu spezifizieren und Faktoren zu identifizieren, welche die Funktion des Lymphgefäßsystems regulieren. Wir beabsichtigen, die Transportkapazität des Lymphgefäßsystems durch pharmakologische Stimulation zu steigern, um deren therapeutisches Potential für die Resolution von beatmungsinduziertem Ödem und Inflammation zu überprüfen. Darüber hinaus werden wir die protektiven Effekte von LYVE-1 für den Abtransport von HAF aus dem Lungengewebe überprüfen. Zusammenfassend widmet sich dieses Projekt der Rolle des pulmonalen Lymphgefäßsystems bei der Resolution von Ödem und Inflammation und will den Effekt einer stimulierten Lymphangiogenese als eine innovative Therapiestrategie für die Vermeidung und Behandlung eines beatmungsinduzierten Lungenschadens überprüfen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Dr. Mahdi Taher