Mitochondrialer Umbau in menschlichen Neuronen, Astrozyten und Hirnorganoiden unter metabolischem Versagen

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Ruchika Anand, Ph.D.; Professor Alessandro Prigione, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems ; Biochemie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 394431587

Mitochondrien sind intrazelluläre Organellen, die die Energieressourcen der Zelle bereitstellen. Sie sind besonders wichtig für Zellen und Organe mit hohem Energiebedarf, wie z. B. dem Gehirn. Zudem regulieren Mitochondrien weitere Prozesse, wie z. B. die Kalziumsignalisierung, die Bildung freier Radikale und den Zelltod. Um diese Aufgaben zu erfüllen, müssen Mitochondrien in der Lage sein, schnell auf Veränderungen in der extrazellulären Umgebung zu reagieren. Die Morphologie der Mitochondrien kann sowohl auf der Ebene des Gesamtnetzwerks als auch auf der Ebene der intra-organellaren Merkmale Veränderungen erfahren. Dieser Prozess des mitochondrialen Umbaus ist entscheidend für Zellen, um sich entweder an veränderte extrazelluläre Bedingungen anzupassen oder den Prozess des Zelltods einzuleiten, wenn die exogenen Insulte nicht überwunden werden können. Während eines ischämischen Schlaganfalls sind Neuronen und Astrozyten plötzlichen extrazellulären Veränderungen ausgesetzt. Die Fähigkeit der Mitochondrien in Neuronen und Astrozyten auf diese Veränderungen zu reagieren, kann für das Überleben der Zellen entscheidend sein. Die Details des frühen mitochondrialen Umbaus nach einem ischämischen Schlaganfall, insbesondere auf intra-mitochondrialer Ebene, sind jedoch noch nicht geklärt. In unserem Projekt wollen wir herausfinden, ob nach einem induzierten metabolischen Versagen ein früher mitochondrialer Umbau in Neuronen und Astrozyten stattfindet. Um dieses Ziel zu erreichen, werden wir menschliche Neuronen und Astrozyten verwenden, die aus menschlichen induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs) generiert wurden. Es ist bekannt, dass die Empfindlichkeit gegenüber metabolischem Stress zwischen dem Mausgehirn und dem menschlichen Gehirn unterschiedlich ist. In diesem Projekt werden wir den frühen mitochondrialen Umbau in menschlichen Neuronen und Astrozyten analysieren, die in zweidimensionalen (2D) Kulturen und in dreidimensionalen (3D) Hirnorganoiden kultiviert wurden. Wir werden die menschlichen 2D- und 3D-Modelle metabolischen Stressbedingungen aussetzen, die eine Ischämie imitieren. Durch die Aufschlüsselung der molekularen Mechanismen, die den mitochondrialen Umbau, die funktionellen Konsequenzen, die zeitlichen Auflösung und die Zelltypspezifität in menschlichen Gehirnzellen bestimmen, möchten wir neue Aspekte beleuchten, die zum Zelltod oder zur Zellerholung nach ischämischer Verletzung im menschlichen Gehirn beitragen. Unsere Experimente könnten auch zur Identifizierung innovativer Angriffspunkte für medizinische Interventionen gegen den ischämischen Schlaganfall führen.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 2795: Synapsen unter Stress: akute Veränderungen durch mangelnde Energiezufuhr an glutamatergen Synapsen