Faktor Xa Hemmer als Regulatoren von Proteom und Funktion der Thrombozyten

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Tobias Petzold; Privatdozent Dr. Amin Polzin
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 493400536

Thrombin ist die zentrale Verbindung zwischen plasmatischer- und zellulärer Gerinnung. Allerdings führt eine direkte Hemmung des Faktor IIa Signalweges über eine Hochregulation der Protease-aktivierten Rezeptoren (PAR), sowie veränderten Glykoprotein-Ibα- Thrombin Komplexen auf Thrombozyten, was zu einer vermehren Thrombozytenreaktivität. Im Gegensatz dazu führt eine Hemmung der Faktor Xa (FXa)-Thrombozyten Interaktion führt einer Reduktion der Thrombozytenreaktivität. Dabei konnten wir zeigen, dass FXa unabhängig von Thrombin zu einer Aktivierung der Thrombozyten führt. Vor diesem Hintergrund ist wenig über die Effekte einer chronischen, oralen FXa (bzw. FIIa) Blockade bekannt. In direkten Vorarbeiten für diesen Antrag konnten wir zeigen, dass eine chronische Hemmung des Faktor Xa Signalweges zu einer reduzierten Infarktgröße im murinen Schlaganfallmodell sowie Herzinfarktmodel kommt. Im Vergleich dazu, zeigt eine akute Hemmung keinen Effekt. Zudem konnten wir zeigen, dass es unter chronischer Hemmung die sterile Thromboinflammation nach Herzinfakrt und Schlaganfall reduziert ist. Als Mechanismus haben wir bereits eine Veränderung in des thrombozytären Proteoms identifizieren können, was zu einer reduzierten Thrombozytenaktivierung führt. Daher hypothetisieren wir, dass eine chronische Hemmung des FaktorXa-Thrombozyten Signalweges zu einer verminderten Thromboinflammation im Rahmen ischämischer Ereignisse führt über eine Reduktion der Thrombozytenaktivierung, im Besonderen deren Granula Sezernierung. Ziel des Projektes ist es die Effekte einer chronischen Blockade der Faktor Xa-Thrombozyten sowie Faktor Xa- Megakaryozyten Achse, (i) auf molekularer und zellulärer Ebene (v.a. in Bezug auf die Granula Sezernierung), (ii) in murinen Modell es ischämischen Schlaganfalls sowie Myokardinfarktes, sowie (iii) translational an bei Patienten gewonnenen koronaren/zerebralen Thromben und Patienten mit ST- Hebungsinfarkt zu untersuchen. Im Weiteren werden wir den Faktor Xa-Signalweg mit dem Faktor-Iia Signalweg vergleichen. Diese Untersuchungen sind von hoher klinischer Relevanz, da die chronische, orale Inhibition des Faktor Xa- bzw. Faktor Iia-Signalweges klinisch zunehmend eingesetzt wird. Ein tiefgreifendes Verständnis der Prozesse die individuelle Versorgung der Patienten substanziell verbessern wird.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen