Prostaglandin E2 als Regulator der Wirtsabwehr, Gewebsheilung und Makrophagen Reprogrammierung bei Typ-2 Immunantworten

• Antragstellerin: Professorin Dr. Julia Esser-von Bieren
• Fachliche Zuordnung: Klinische Immunologie und Allergologie ; Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 492127950

Prostaglandin E2 (PGE2) ist ein Produkt der Cyclooxygenase (COX), dessen Produktion durch Medikamente wie Aspirin gehemmt wird. Prostaglandin E2 hat immunregulatorische Eigenschaften und wirkt vorallem in der Lunge anti-entzündlich. So kommt es bei manchen Asthmatikern zu Asthmaanfällen, wenn sie Aspirin oder ähnliche COX-Hemmer einnehmen. In unseren Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass Patienten mit einem solch Aspirin sensitivem Asthma ein entzündliches Gedächtnis in Makrophagen aufweisen. So reagieren Makrophagen selbst nach längerer Kultur in vitro noch vermehrt auf pro-entzündliche Stimulation etwa mit LPS. Ähnliches konnten wir in Makrophagen von Patienten mit Hausstauballergie beobachten, die ebenfalls eine stark erhöhte Produktion von entzündlichen Chemokinen und Lipidmediatoren zeigten. Im vorliegenden Projekt wollen wir nun untersuchen, ob PGE2 eine regulatorische Rolle bei dieser pro-entzündlichen Gedächtnisantwort von Makrophagen spielt. Dazu wollen wir die Produktion von entzündlichen Botenstoffen (Lipidmediatoren, Chemokinen und Zytokinen) in humanen Makrophagen (von gesunden Probanden und Asthmapatienten) untersuchen, in denen wir die PGE2 Synthase (mPGES-1) pharmakologisch oder genetisch hemmen. Zudem wollen wir in einem Hausstauballergiemodell in der Maus untersuchen, wie sich ein Fehlen der PGE2 Synthase oder der COX-2 in Makrophagen auf die allergische Atemwegsentzündung und auf das entzündliche Makrophagengedächtnis auswirkt.Während die immunregulatorische Rolle von PGE2 bei Asthma und Allergien bekannt ist, ist weitgehend unklar, welche Rolle PGE2 bei der Infektion mit Wurmparasiten spielt. In unseren Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass es bei einer Infektion mit dem Darmparasiten Heligmosomoides polygyrus bakeri (kurz Hpb) zu einer starken Produktion von Prostaglandinen kommt. Zudem konnten wir bereits publizieren, dass Produkte dieses Parasiten die PGE2 Produktion in Makrophagen fördern und so die allergische Atemwegsentzündung und die entzündliche Aktivierung von Makrophagen hemmen können. Nun wollen wir die Rolle von PGE2 und anderen COX Produkten in der Immunantwort auf eine Wurminfektion in Mäusen untersuchen.Insbesondere interessiert uns wie die Immunantwort und die Wundheilung in Mäusen, denen die COX oder die PGE2 Synthase in Makrophagen fehlt, verändert ist. So wollen wir zum einen wichtige Mechanismen der Makrophagen-aktivierung und des angeborenen Gedächtnisses bei entzündlichen Erkrankungen und Parasiteninfektionen aufklären und zum anderen verstehen, welchen Einfluss PGE2 und seine Hemmung durch häufig eingesetzte Medikamente auf Immunantworten haben kann.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Schweden, Schweiz, USA
• Kooperationspartner: Professor Garret A. FitzGerald; Professor Dr. Per-Johan Jakobsson